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8 Prophylaxe und Therapie von Infektionen: Therapie

Autor/en: H. Link
Letzte Änderung: 25.01.2006

Bei Patienten mit Neutropenie muss von einer bakteriellen Infektion ausgegangen werden, wenn einmalig Fieber von >/= 38,3 Grad Celsius oder 2-mal von >/= 38,0 Grad Celsius in 12 Stunden gemessen wird, das nicht durch plausible äußere Einflüsse bedingt ist. Diese vermutete Infektion muss so rasch wie möglich behandelt werden, da sich aufgrund der Abwehrschwäche eine Infektion innerhalb von wenigen Stunden in lebensbedrohlicher Weise ausbreiten kann. Nur bei etwa 30% der Patienten gelingt der mikrobielle Erregernachweis, bei 20% der Patienten besteht eine klinisch nachgewiesene Infektion, und bei 50% kann nie ein Erreger nachgewiesen werden; dies wird als unerklärtes Fieber (Unexplained fever oder Fever of unknown origin, FUO) bezeichnet (s. oben.).

Febrile Patienten müssen innerhalb von 2 Stunden nach Auftreten des Fiebers mit Antibiotika behandelt werden, welche die in Tabelle 8.3 (Dokument "Erregerspektrum bei Diagnosestellung") aufgeführten Erreger erfassen. Das bedeutet eine "empirische" antibiotische Therapie mit breitem Wirkspektrum, die nicht - wie beim konventionellen Konzept der antibakteriellen Therapie bei Patienten mit normalen Leukozytenzahlen - nach dem Erregernachweis eingeengt werden kann, sondern die auch bei später bekanntem Erreger in dieser Breite des Wirkspektrums aufrechterhalten werden muss [Hughes WT 2002].

Bei Erregern, die gegenüber der initialen Therapie resistent sind, muss das Spektrum der antibiotischen Therapie um diese Erreger erweitert werden. Keinesfalls darf die Therapie nur auf diese Erreger gezielt eingeengt werden, da ansonsten eine Doppelinfektion oder Zweitinfektion den Patienten gefährden kann, die der Erregerdiagnostik entgangen ist.

Die empirische Therapie richtet sich nach den Erregern, die bei nachgewiesener Infektion gefunden werden, nach Ergebnissen von Studien sowie nach der aktuellen Erreger- und Resistenzlage [Hughes WT 2002]. Prinzipiell müssen die relevanten gramnegativen und grampositiven Erreger erfasst werden (vgl. Tab. 8.3, Dokument "Erregerspektrum bei Diagnosestellung"). Zweierkombinationen von Acylaminopenicillinen mit Drittgenerationscephalosporinen oder Aminoglykosiden sind bei der Initialtherapie gleichwertig [Link H 1994]. Unter dieser Therapie kann bei fieberhafter Neutropenie mit einer Ansprechrate von 60-70% gerechnet werden. Die Monotherapie mit Cephalosporinen der dritten und vierten Generation oder mit Carbapenemen wurde seit einigen Jahren ebenfalls erfolgreich eingesetzt [de Pauw BE 1994] [Link H 2003].

Die initiale Therapie mit zusätzlichen Glykopeptidantibiotika (Vancomycin oder Teicoplanin) erbringt keine Vorteile, außer bei Patienten mit penicillinresistenten oder -toleranten Stämmen von Steptococcus viridans, bei denen rasche und tödliche Verläufe bekannt sind [Elting LS 1992]. In Kliniken ohne solche problematischen Infektionen soll auf eine initiale Glykopeptidtherapie verzichtet werden, um die Entstehung vancomycinresistenter Enterokokken zu vermeiden [Murray BE 2000].

Wenn im Krankenhaus häufiger schwere Infektionen mit grampositiven Erregern auftreten, kann ein Glykopeptid initial verwendet werden, welches abgesetzt werden soll, wenn nach 3-4 Tagen in relevanten mikrobiologischen Kulturen keine resistenten grampositiven Erreger nachweisbar sind. Auch wenn der verursachende Keim nachgewiesen wurde, darf das breite Wirkspektrum der Therapie nicht auf diesen Erreger eingeengt werden, sondern es muss weiterhin - auch bei angepasster Therapie - beibehalten bleiben [Pizzo PA 1980].

Eine frühe empirische Antimykotikatherapie bei gleichzeitiger Veränderung der antibakteriellen Therapie führt zu einer höheren Ansprechrate. Patienten mit Lungeninfiltraten haben eine ungünstige Prognose, insbesondere wenn Pilze die Lungenentzündung hervorgerufen haben [Maschmeyer G 1994]. Die empirische antimykotische Therapie mit Amphotericin B bei Lungeninfiltraten verbessert das Ergebnis und vermindert die Zahl der Todesfälle [Link H 1997]. Die neueren Antimykotika Voriconazol oder Caspofungin sind zu bevorzugen, ebenso wie liposomales Amphotericin B.

Indikation zur sofortigen antimikrobiellen Therapie

Die Therapie richtet sich nach der Risikoeinschätzung bei Infektionsbeginn, nach Dauer und Ausmaß der Neutropenie und nach Risikofaktoren (s. oben) für die Prognose:

Modifikation der Therapie entsprechend der Dauer der Neutropenie: Bei Zweifel an der Risikoeinschätzung, auch aufgrund zusätzlicher individueller Faktoren, sollten die Patienten nach dem Hochrisikoprotokoll behandelt werden.

Fieber und Konzentration der neutrophilen Granulozyten von <500/µl oder von <1000/µl mit erwartetem Abfall auf <500/µl:

  • Fieber einmalig (oral gemessen), ohne erkennbare Ursache, von >/= 38,3 Grad Celsius oder von >/= 38,0 Grad Celsius für mindestens eine Stunde anhaltend oder 2-mal innerhalb von 12 Stunden auftretend; Ausnahme: Fieber, das sicher durch andere nicht infektiöse Ursachen bedingt ist (Fieberreaktionen bei Bluttransfusionen können bei 5% der Patienten durch Infektionen verursacht sein)
  • oder zusätzlich: mikrobiologisch dokumentierte Infektion
  • oder zusätzlich: klinisch oder radiologisch dokumentierte Infektion

Zeichen der Infektion (auch ohne Fieber) und Konzentration der neutrophilen Granulozyten von <500/µl oder von <1000/µl mit erwartetem Abfall auf <500/µl:

  • Patienten mit Symptomen oder Befunden einer Infektion oder klinischer Diagnose der Sepsis
  • sonstige Fieberursachen: B-Symptomatik, Transfusion von Blutprodukten, Gabe von Immunglobulinen, Medikamentenfieber (z.B. Cytosin-Arabinosid bei Leukämietherapie), Allergie (z.B. gegen Allopurinol, Cotrimoxazol), Therapie mit Zytokinen (Interferon-alpha, Interleukin-2,), Tumorlysesyndrom

Der Anstieg der Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) ohne gleichzeitigen Fieberanstieg oder Organsymptomatik wird bisher nicht als Indikation zur antimikrobiellen Therapie herangezogen.

Therapieschemata

Therapiebeginn: Die Therapie ist empirisch, d.h. ein klinischer oder mikrobiologischer Infektionsnachweis kann nicht abgewartet werden, da die Verzögerung der antibiotischen Therapie bei initial verkannter Infektionssymptomatik fatal sein kann. Die Letalität einer zu spät behandelten Infektion, die sich zur Sepsis weiterentwickelt, liegt bei 70-100%.

Als "zu spät" müssen daher Therapieverzögerungen von wenigen Stunden nach Beginn der ersten Symptomatik gewertet werden!

Die wichtigsten Therapieschemata und Modifikationen sind in den Abbildungen 8.1-8.3 sowie in Tabelle 8.5 aufgeführt.

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Abb. 8.1: Vorgehen bei ungeklärtem Fieber, Niedrigrisikopatient

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Abb. 8.2: Vorgehen bei ungeklärtem Fieber, Standardrisikopatient. AMB Amphotericin B, CAS Caspofungin, HR-CT High-Resolution-Computertomographie, ITRA Itraconazol, VOR Voriconazol.

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Abb. 8.3: Vorgehen bei ungeklärtem Fieber, Hochrisikopatient. AMB Amphotericin B, CAS Caspofungin, HR-CT High-Resolution-Computertomographie, ITRA Itraconazol, VOR Voriconazol.

Tab. 8.5: Therapieschema bei Lungeninfiltraten und Neutropenie von <500 Neutrophilen/µl und Fieber von >/= 38,3 Grad Celsius bzw. >/=38 Grad Celsius über 12h.

Nach Regeneration der Granulopoese und Entfieberung kann bei klinisch ausreichenden Hinweisen auf eine mykotische Genese die antimykotische Therapie allein fortgeführt und bei klinisch stabilen Patienten auf Itraconazol oder Voriconazol oral umgesetzt werden.

Initialtherapie

Piperacillin plus Tazobactam oder Ceftazidim oder Cefepim, kombiniert mit Amphotericin B (oder Caspofungin, Voriconazol)

Primäres oder sekundäres* Therapieversagen

Erste Modifikation: Carbapenem, plus Amphotericin B oder Caspofungin oder Voriconazol

Therapieversagen

Zweite Modifikation: Fluorchinolon, Aminoglykosid, plus Amphotericin B (oder Caspofungin, Voriconazol) und Clarithromycin

* erneutes Fieber nach initialem Ansprechen

Die antimikrobielle Therapie muss sofort nach Auftreten des Fiebers und sofort nach Abnahme der erforderlichen Blutkulturen begonnen werden - vor jeder weiteren Diagnostik!

Es empfiehlt sich, für Patienten mit Neutropenie eine Bedarfsanordnung für den Fall von Fieber festzulegen, um immer eine adäquate Versorgung der Patienten gewährleisten zu können.

Prinzipiell können Kombinations- und Monotherapiekonzepte verwendet werden. Es sollen gut untersuchte Substanzen oder Kombinationen mit Wirksamkeit gegen Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa und Staphylokokken zum Einsatz kommen.

Voraussetzung für die Verwendung einer Monotherapie ist ein Team, das langjährige Erfahrung im Umgang mit neutropenischen Patienten hat. Bei jeder Therapievariante müssen die Patienten regelmäßig und engmaschig untersucht werden, um Therapieversagen, Zweitinfektionen, Nebenwirkungen und resistente Erreger diagnostizieren zu können.

Es muss beachtet werden, dass diese Substanzen koagulasenegative Staphylokokken, methicillinresistente Staphylococcus-aureus-Stämme, bestimmte penicillinresistente Streptococcus-pneumoniae-Stämme und Viridansstreptokokken nicht erfassen.

Problematisch ist die großzügige Verwendung von Vancomycin, weil die Selektion vancomycinresistenter Enterokokken droht. Von einer ungezielten initialen Vancomycin- oder Teicoplanintherapie wird daher abgeraten.

Die Erregerresistenzen im lokalen Krankenhaus, insbesondere bei vergleichbaren neutropenischen Patienten, müssen bei der Antibiotikaauswahl berücksichtigt werden. Seit einigen Jahren werden 60-70% der dokumentierten Infektionen durch grampositive Erreger hervorgerufen. Meist sind sie durch koagulasenegative Staphylokokken bedingt, und ihr klinischer Verlauf ist im Gegensatz zu Infektionen durch gramnegative Erreger günstig, selbst wenn die initiale Therapie nicht optimal ist.

Infektionen durch Staphylococcus aureus, Viridansstreptokokken und Pneumokokken hingegen können rasch progredient verlaufen, wenn sie nicht adäquat behandelt werden.

Bei gramnegativen Bakterien in der Blutkultur und tiefer Neutropenie (<100 Neutrophile/µl) sind die Therapieergebnisse signifikant besser, wenn synergistisch wirkende Antibiotikakombinationen verwendet werden [EORTC 1987].

Zur Entscheidung über die Risikozuordnung (Niedrig-, Standard- und Hochrisiko) s. Tabellen 8.1 und 8.2 (Dokument "Risikofaktoren, Definitionen, Ursachen").

Therapie bei Niedrigrisikopatienten

Patienten mit Niedrigrisiko (vgl. Tab. 8.1, 8.2, Dokument "Risikofaktoren, Definitionen, Ursachen") und Eignung für eine orale antibiotische Therapie wird die Kombination aus Ciprofloxacin plus Amoxicillin-Clavulansäure empfohlen (s. Abb. 8.1 oben). Diese Kombination eignet sich auch für eine Sequenztherapie (evtl. auch erst nach initialer i.v. Anbehandlung und Stabilisierung). Weniger gut untersucht ist eine Monotherapie mit Ciprofloxacin oder Ofloxacin bzw. Levofloxacin. Bei Penicillinallergie kann Amoxicillin-Clavulansäure durch Clindamycin oder - bei nur geringer Erfahrung - durch Cefalexin oder Cefuroximaxetil ersetzt werden. Bei Patienten mit ungenügender Compliance oder Kontraindikationen für eine orale Therapie sollen die für Standardrisikopatienten empfohlenen parenteralen Medikamente eingesetzt werden (s. Abb. 8.2 oben, Tab. 8.6).

Tab. 8.6: Medikamente und normale Tagesdosierungen für Erwachsene

Antibiotika

ß-Lactam-Antibiotika

  • Ceftazidim: 3-mal 2 g/Tag
  • Cefepim: 2- bis 3-mal 2 g/Tag
  • Ceftriaxon: 1-mal 2 g/Tag
  • Piperacillin mit Tazobactam: 3-mal 4,5 g/Tag
  • Flucloxacillin 3-mal 1g/Tag (bis 3- bis 4-mal 2g)

Carbapeneme

  • Imipenem/Cilastatin: 3-mal 1 g/Tag bzw. 4-mal 0,5 g/Tag
  • Meropenem: 3-mal 1 g/Tag

Aminoglykoside

Folgende Aminoglykoside können als einmal oder 3-mal tägliche Gabe verwendet werden, jeweils als Kurzinfusion über 30-60 min (Tagesdosen):

  • Netilmicin: 4-7 mg/kg KG/Tag
  • Amikacin: 15 mg/kg KG/Tag (max. 1,5 g/Tag)
  • Gentamicin oder Tobramycin: 3-5 mg/kg KG/Tag

Es sind regelmäßig Kontrollen der Aminoglykosidspiegel im Serum erforderlich (Talspiegel, bei 3-mal täglicher Gabe auch Wirkspiegel).
Aminoglykoside sollten bei Patienten mit nephrotoxischer Therapie (z.B. Cyclosporin A, Amphotericin B, Vancomycin) bzw. eingeschränkter Nierenfunktion gemieden werden.

Chinolone i.v.

  • Ciprofloxacin: 2-mal 400 mg/Tag
  • Levofloxacin: 1-mal 500 mg/Tag

Glykopeptide

Nur bei ausgeprägter Mukositis (WHO-Grade 3 und 4), katheterassoziierter Infektion oder fulminanter Infektion mit Streptococcus viridans; bei Staphylokokkeninfektion nur auf Stationen mit hoher MRSA-Prävalenz:

  • Teicoplanin: 1-mal 400 mg/Tag (erster Tag: 2-mal 400 mg i.v.)
  • Vancomycin: 2-mal 1000 mg/Tag (Serumspiegelkontrollen!)
  • Vancomycin (bei Infektion mit Clostridium difficile): 4-mal 125 mg/kg KG/Tag p.o.

Sonstige

  • Metronidazol: 3-mal 500 mgTag i.v., 3-mal 400 mg/Tag p.o. (bei Infektion mit Clostridium difficile oder Enterokolitis)
  • Linezolid: 2-mal 600 mg/Tag i.v. oder p.o.
  • Cotrimoxazol bei Pneumocystis-Pneumonie (PcP): 20 mg Trimethoprim/kg KG/Tag, 100 mg Sulfamethoxazol/kg KG/Tag, aufgeteilt in 4 i.v. Dosen; Gabe für 2-3 Wochen, zusätzlich Prednisolon bei respiratorischer Insuffizienz (Vorteil nur bei AIDS-Patienten gesichert)

Orale antibiotische Therapie im Anschluss an eine i.v. Therapie

  • Ciprofloxacin: 2-mal 500 mg/Tag
  • Levofloxacin: 1-mal 500 mg/Tag
  • Moxifloxacin: 1-mal 400 mg/Tag
  • Cefixim (bei Kindern untersucht): 1-mal 400 mg/Tag oder 2-mal 200 mg/Tag
  • Clindamycin: 3-mal 600 mg/Tag

Antibiotikadosierungen bei Niedrigrisiko-Patienten

  • Ciprofloxacin: 2-mal 750 mg/Tag; plus Amoxicillin-Clavulansäure: 2-mal 875 mg + 125 mg/Tag
  • Bei Penicillinallergie anstelle von Amoxicillin Clindamycin (3-mal 600 mg/Tag) oder Cefalexin (2-mal 1000 mg/Tag) oder Cefuroximaxetil (2-mal 500 mg/Tag)

Antimykotika

  • Amphotericin B: 0,6-1,0 mg/kg KG/Tag i.v. Laut Fachinformation soll eine Testdosis von 1 mg verabreicht werden, die von erfahrenen Klinikern als überflüssig erachtet wird. Die heute übliche Testdosis von 5-10 mg wird über 120 min i.v. verabreicht, bevor die Gesamtdosis gegeben wird. Dabei ist Schüttelfrost mit Pethidin und Clemastin zu behandeln, nicht mit Steroiden. Falls Steroide wegen schwerer Akutreaktionen doch gegeben werden müssen, erfolgt ein Auslassversuch nach 1-2 Tagen. Auf eine Substitution mit 1-2 l 0,9%iger NaCl-Lösung (9-18 g) pro Tag ist zu achten, um die Nephrotoxizität zu vermindern. Bei ausgeprägter Toxizität kann auf liposomales Amphotericin B ausgewichen werden (1-3 mg/kg KG, ggf. bis >5 mg/kg KG). Amphotericin-B-Mischungen mit Fettemulsonien sind obsolet.
  • Caspofungin: einmalige Initialdosis von 70 mg an Tag 1, dann 50 mg/Tag (bei Patienten >80 kg: 70 mg)
  • Fluconazol: 1-mal 800 mg/Tag i.v.;Erhaltungsdosierung 400-800 mg/Tag i.v.
  • Itraconazol: 2-mal 200 mg/Tag i.v. an den Tagen 1 und 2, gefolgt von 1-mal 200 mg/Tag i.v. bis mindestens Tag 5, danach kann auf orale Itraconazollösung umgestellt werden (2-mal 200 mg/Tag); bei initialer oraler Therapie 3- bis 4-mal 200 mg/Tag, anschließend 2-mal 200 mg/Tag
  • Voriconazol: 2-mal 4 mg/kg KG/Tag i.v. (2-mal 200-300 mg/Tag p.o.); am ersten Tag Loading dose (2-mal 6 mg/kg KG/Tag i.v. oder 2-mal 400 mg/Tag p.o.)

Virustatika

  • Aciclovir: 3-mal 10 mg/kg i.v., 5-7-14 Tage je nach Indikation

MRSA = methicillinresistenter Staphylococcus aureus

Therapie bei Standard- und Hochrisikopatienten

Siehe hierzu Abbildungen 8.2 und 8.3. oben.

Cave: Eine Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginoas und Streptokokken muss gewährleistet sein.

Monotherapie

Ceftazidim, Cefepim, Carbapeneme: Imipenem/Cilastatin oder Meropenem.

Piperacillin mit ß-Lactamase-Inhibitor: Es gibt bei neutropenischen Patienten nur klinische Studien mit der fixen Kombination von Piperacillin und Tazobactam; für die freie Kombination von Piperacillin mit einem anderen ß-Lactamase-Inhibitor sind nur In-vitro-Daten verfügbar.

Die jeweiligen Dosierungen sind Tabelle 8.7 zu entnehmen.

Tab. 8.7: Medikamente zur Infektionsprophylaxe bei Neutropenie, s. auch [Hughes WT 2002] [Kern WV 2000]

Substanzen

Resorbierbar-
keit im Darm

Therapie bei Hochrisikopatienten

Cotrimoxazol forte:
Trimethoprim (160 mg), Sulfamethoxazol (800 mg)

+

3-mal 1 Tbl./Tag

Colistin (24-mg-Tbl.)

-

4-mal 6 Tbl./Tag oder speziell zubereitete Lösungen mit der entsprechenden Tagesdosis

Polymyxin-B-Tbl. (25 mg)

-

4-mal 6 Tbl./Tag

Ciprofloxacin (500-mg-Tbl.) oder Levofloxacin (500 mg)

+

2-mal 1 Tbl./Tag bzw. 1-mal 1 Tbl./Tag

Antimykotika

Amphotericin B (100 mg/ml)

-

4-mal 6 ml/Tag p.o.

Nystatin (100.000 E/ml)

-

4-mal 6 ml/Tag

Fluconazol* (100-mg-Tbl.)

+

2-mal 1 Tbl./Tag bis 2-mal 2 Tbl./Tag

Itraconazollösung (400 mg)

+

einmal täglich

Mögliche Kombinationen

  • Cotrimoxazol, Colistin, Amphotericin B
  • Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Fluconazol* oder Itraconazol

Prophylaxe gegen Pneumocystis-carinii-Infektion

Cotrimoxazol forte an einem Tag pro Woche

+

3 Tbl.

Inhalationen mit Pentamidin (300 mg)

-

Aufsättigung für 3 Tage (300 mg/Tag), dann alle 4 Wochen 1-mal 300 mg

* Candida krusei, Candida glabrata und Aspergillus spp. sind Fluconazol resistent.

Duotherapie

Folgende Substanzen können mit einem Aminoglykosid kombiniert werden:

  • Ceftazidim
  • Cefepim
  • Cefotaxim
  • Ceftriaxon
  • Piperacillin und Tazobactam (s. oben)
  • Azlocillin

Die aufgeführten Cephalosporine können mit einem der Penicilline kombiniert werden (+Doppel-ß-Lactam-Therapie), falls keine Aminoglykoside zur Anwendung kommen können. Die Dosierungen sind Tabelle 8.6 zu entnehmen (s. oben).

Therapieanpassungen

Patienten mit systemischer oder tiefer Pilzinfektion in der Anamnese

  • Initial zusätzlich ein Antimykotikum wie Amphotericin B zur antibakteriellen Mono- oder Duotherapie (Cave: Nierentoxizität von Aminoglykosiden); ggf. auch eine der Alternativen (s. nachfolgend)
  • Dosierungen: s. Tabelle 8.6 oben
  • Modifikation nach 72-96 Stunden bei fehlendem Ansprechen

Differenzierung nach Standard- und Hochrisiko

Folgende Gründe können persistierendes Fieber erklären:

  • nicht bakterielle Infektion
  • bakterielle Infektion mit Resistenz gegenüber den verwendeten Antibiotika
  • neu aufgetretene Zweitinfektion
  • unzureichende Serum- und Gewebespiegel der Antibiotika
  • Medikamentenfieber oder Infektion an unzureichend vaskularisierten Stellen (Katheter, Abszesse)
  • Infektionen mit vergrünenden Streptokokken

Modifikation entsprechend der Primärtherapie

Indikation: Die Therapie soll modifiziert werden, wenn nach 72-96 Stunden Fieber von >/= 38,3 Grad Celsius besteht und eine Neutropeniedauer von >48 Stunden zu erwarten ist. Es kann durchaus 3-5 Tage dauern, bis sich der Erfolg der Primärtherapie einstellt, sodass täglich die Wirksamkeit der Therapie und der mögliche Verlauf der Infektion beurteilt werden müssen.

Glykopeptide sollten möglichst nur gezielt zum Einsatz kommen (s. oben). Bei klinisch stabilem Verlauf kann trotz des Nachweises koagulasenegativer Staphylokokken auf eine Modifikation und die Gabe von Glykopeptiden verzichtet werden.
Glykopeptide sind bei ausgeprägter Mukositis, bei klinischem Therapieversagen der Modifikation oder bei nachgewiesenen resistenten Keimen bei fehlendem Ansprechen auf die bisherige Therapie indiziert.

Auswahl der Antimykotika

Der bisherige Standard mit Fluconazol, Amphotericin B oder liposomalem Amphotericin B kann um neuere Antimykotika erweitert werden, die gegen Spross- und Fadenpilze wirksam sind. Dies sind Voriconazol (i.v., gefolgt von p.o.), Itraconazol (i.v., gefolgt von p.o.) und Caspofungin (i.v.) [Boogaerts M 2001b] [Ehninger G 2002] [Herbrecht R 2002] [Mora-Duarte J 2002] [Walsh TJ 2004] [Walsh TJ 2002].

Die Toxizität der neueren Substanzen ist geringer als bei konventionellem Amphotericin B. Die antimykotische Wirksamkeit hingegen kann als gleichwertig eingestuft werden. Zur Wirksamkeit liegen für diese Substanzen bei neutropenischem Fieber unklarer Ursache Studien für L-Ampho, Voriconazol, Itraconazol und Caspofungin in unterschiedlichem Umfang vor [Boogaerts M 2001b] [Walsh TJ 2004] [Wingard JR 2000] [Herbrecht R 2002].

Empfehlung: Es wird empfohlen, bei Fieber ungeklärter Ursache und entsprechender Indikation weiterhin empirisch Fluconazol einzusetzen. Diese Modifikation erfolgt bei Standardrisiko nach 6-8 Tagen einer antibiotischen Therapie (s. Abb. 8.2 oben), bei Hochrisikopatienten und der klinischen Notwendigkeit zur Modifikation nach 72-96 Stunden (s. Abb. 8.3 oben).

Erst nach einer 72-stündigen antimykotischen Fluconazoltherapie ohne Effekt soll eine der folgenden Substanzen verwendet werden:

  • Amphotericin B
  • liposomales Amphotericin B
  • Caspofungin
  • Itraconazol
  • Voriconazol

Institutionen mit einer hohen Rate an Infektionen mit fluconazolresistenten Pilzen, wie z.B. Candida krusei oder Aspergillus spp., sollten nicht mit Fluconazol behandeln, sondern stattdessen mit Amphotericin B oder einer der alternativen Substanzen beginnen.

Nach einer antimykotischen Prophylaxe mit Fluconazol ist eine empirische Therapie mit Fluconazol wegen möglicher Resistenzen evtl. problematisch und sollte gegen die anderen Alternativen abgewogen werden.

Mögliche erste Modifikationen

Antibakterielle Therapie

Carbapenem: Imipenem/Cilastatin oder Meropenem

Bei einer initialen Monotherapie ist die optimale Sequenztherapie nicht ausreichend untersucht. Die Erfahrungen der Sequenztherapie stammen überwiegend aus der Studie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, bei der in 2 Therapiestudien (I und II) immer von einer initialen Duotherapie ausgegangen wurde.

Nach initialer Carbapenemtherapie kann die Sequenztherapie mit Chinolonen (Ciprofloxacin oder Levofloxacin) und Vancomycin oder Teicoplanin und Fluconazol bzw. Amphotericin B, Itraconazol, Voriconazol oder Caspofungin erfolgen.

Zusätzliche antimykotische Therapie

Es kommen Fluconazol oder Amphotericin B, Itraconazol, Voriconazol oder Caspofungin (entsprechend den lokalen Risikobedingungen) zum Einsatz. Falls auf Fluconazol nach 72 Stunden kein Ansprechen erfolgt, sollte stattdessen Ampotericin B, Caspofungin, Itraconazol oder Voriconazol verwendet werden (s. Tab. 8.6 oben).

Bei Verschlechterung oder Progress der Infektion nach 48 Stunden ist bereits dann eine Therapiemodifikation erforderlich, z.B. bei Blutdruckabfall, neurologischer Symptomatik, Gerinnungsstörungen.

Standardrisiko - erneute (zweite) Modifikation bei Neutropeniedauer von 6-9 Tagen

Mögliche Modifikationen:

  • nach Monotherapie: zusätzlich Aminoglykosid
  • nach Duotherapie z.B. Carbapeneme: Imipenem/Cilastatin oder Meropenem
  • nach Carbapenemtherapie: Chinolon (Ciprofloxacin oder Levofloxacin) plus Glykopeptid (Teicoplanin oder Vancomycin); Hinweis: Diese Modifikation ist nicht Standard, es gibt nur wenige Studienergebnisse dazu.
  • Nach Entfieberung und wenn keine dokumentierte Infektion vorliegt, ist die orale Weiterführung der Chinolontherapie möglich, und zwar mit Ciprofloxacin p.o. oder Ofloxacin bzw. Levofloxacin. Auch eine orale Therapie mit Cefixim oder die Kombination von Clindamycin mit Ciprofloxacin ist möglich.
  • Wenn 72-96 Stunden nach der ersten Modifikation Fieber von >/= 38,3 Grad Celsius persistiert und eine längere weitere Neutropeniedauer zu erwarten ist, sollte eine systemische antimykotische Therapie erwogen werden. Bei klinischer Verschlechterung kann die Therapie auch früher modifiziert werden. Es ist auch weiteres Warten gerechtfertigt - abhängig vom klinischen Zustand des Patienten, der noch zu erwartenden Panzytopenie und der Erfahrung des Behandlungsteams. Die Therapie kann bei Fehlen anderer klinischer Infektionszeichen aus Fluconazol bestehen. Die i.v. Gabe von Amphotericin B mit breiterem Wirkspektrum war bisher die Standardtherapie [Anaissie EJ 1996]. Die neueren Antimykotika, wie Caspofungin, Itraconazol oder Voriconazol, können empirisch ebenfalls verwendet werden.

Erste Modifikation bei Hochrisikopatienten bei einer Neutropeniedauer von >/= 10 Tagen

Die Modifikation erfolgt nach 72-96 Stunden der Therapie ohne Ansprechen, bei klinischer Verschlechterung kann die Therapie auch früher verändert werden. Die Sekundärtherapie sollte im gramnegativen Keimspektrum ggf. noch vorhandene Lücken schließen. Ein Glykopeptidantibiotikum (Teicoplanin oder Vancomycin) sollte empirisch nur dann zusätzlich zur Anwendung kommen, wenn eine schwere Mukositis oder der Verdacht auf eine katheterassoziierte Infektion besteht. Bei Patienten mit möglicherweise lang anhaltender verbleibender Neutropenie sollte zusätzlich ein parenterales Antimykotikum eingesetzt werden.

Amphotericin B scheint dabei höhere Ansprechraten als Fluconazol zu erzielen, andererseits kann nach erneuter Umstellung von Fluconazol auf Amphotericin B durchaus die gleiche Gesamtansprechrate erreicht werden. In die Auswahl der Antimykotika kommen auch Caspofungin, Itraconazol, und Voriconazol.

Beurteilung des Therapieergebnisses und Dauer der Therapiefortführung

Das Behandlungsergebnis wird jeweils beurteilt:

  • innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der antimikrobiellen Therapie (initiales Ansprechen)
  • zum Zeitpunkt der Beendigung der antimikrobiellen Therapie (definitives Ansprechen)
  • nach Ablauf einer adäquaten Nachbeobachtungszeit (i.d.R. 7 Tage)

Den Bewertungskriterien sollten die Empfehlungen der Konsensuskonferenz der International Immunocompromised Host Society und der Infectious Diseases Society of America zugrunde gelegt werden [Hughes WT 2002].

Therapiefortführung bei erfolgreicher Behandlung und Nachbeobachtung

Werden bei der Erfolgsbeurteilung nach 72 Stunden der antimikrobiellen Therapie die Kriterien für eine erfolgreiche Behandlung erfüllt, wird das laufende Therapieregime bis zum Erreichen einer Fieberfreiheit von insgesamt 7 konsekutiven Tagen fortgeführt, sofern die Zahl der neutrophilen Granulozyten weiterhin <1000/µl beträgt. Steigen jedoch die Konzentrationen der neutrophilen Granulozyten auf >1000/µl an, genügen 2 weitere fieberfreie Tage nach Eintritt der Entfieberung. Eine antimikrobielle Therapie von <7 Tagen sollte nicht erfolgen.
Nach Beendigung der Therapie ist eine Nachbeobachtung über 7 Tage erforderlich, um ein Infektionsrezidiv oder eine Sekundärinfektion erfassen zu können. Manche Infektionsmanifestationen werden erst nach oder bei Anstieg der Neutrophilenzahlen nachweisbar, daher sind diese Nachkontrollen auch bei Patienten mit ausreichend hoher Neutrophilenzahl und klinischer Erholung erforderlich. Sie können auch ambulant erfolgen.

Dokumentierte Infektionen

Bei dokumentierter Infektion, bei Verdacht auf Sepsis oder bei pulmonalen Infiltraten sind spezielle Modifikationen der Therapie erforderlich (s. Tab. 8.5 oben, 8.8).

Tab. 8.8: Standardmodifikationen oder Ergänzungen des empirischen Vorgehens nach klinischem oder mikrobiologischem Befund bei Patienten mit Neutropenie und Fieber, s. auch [Pizzo PA 1999], Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie [Bertz H 2003] [Bohme A 2003] [Buchheidt D 2003] [Cornely OA 2003] [Einsele H 2003] [Link H 2003] [Maschmeyer G 2004] [Maschmeyer G 2003] und Infectious Diseases Society of America [Hughes WT 2002]

Befund oder Symptom

Modifikation der Strategie

Fieber für länger als 3-5 Tage

zusätzlich empirische antimykotische Therapie mit Amphotericin B bzw. Itraconazol, Voriconazol oder Caspofungin; hochauflösende CT der Lunge zur Mykosediagnostik

Erneutes Fieber nach 7 Tagen oder später bei persistierender Neutropenie

zusätzlich empirische antimykotische Therapie, hochauflösende CT der Lunge

Persistierendes oder erneutes Fieber bei Regeneration der Neutrophilen; Anstieg der Cholestaseparameter

Verdacht auf hepatolienale Candidiasis: bei unauffälliger Abdomensonographie, CT oder MRT Indikation zur antimykotischen Therapie klären

Grampositive Erreger, MSSA, MRSA

zusätzlich Flucloxacillin nach Antibiogramm, zusätzlich Vancomycin, Teicoplanin (Antibiogramm)

Gramnegative Erreger

Therapie beibehalten, wenn Patient stabil und Erreger sensibel;Kombinationstherapie besser bei Pseudomonas aeruginosa (Ceftazidim, Cefepim); bei Enterobacter oder Citrobacter: zusätzlich Aminoglykosid oder ß-Lactam-Antibiotikum

Erreger während Antibiotikatherapie isoliert: grampositive Erreger

zusätzlich Flucloxacillin; Vancomycin oder Teicoplanin nach Antibiogramm bei Multiresistenz

Gramnegative Erreger

Änderung der Therapie: Carbapenem plus Aminoglykosid

Sepsis, septischer Schock

Ceftazidim oder Carbapenem, Vancomycin oder Teicoplanin, Aminoglykosid - nach 48-stündiger Therapie ohne Erfolg plus Amphotericin B, Caspofungin, Itraconazol oder Voriconazol; Volumensubstitution, intensivmedizinische Betreuung

Candidämie (außer Infektion mit Candida krusei oder Candida glabrata), klinisch stabiler Zustand und fehlende Vortherapie mit Azolen

Fluconazol, Amphotericin B, Amphotericin-B-Lipidformulierungen, Caspofungin, Itraconazol oder Voriconazol; bei gutem Ansprechen und Regeneration der Neutrophilen Wechsel auf orale Therapie mit resorbierbaren Antimykotika

Kopf, Augen, Ohren, Nase, Rachen

Nekrotisierende oder Randsaumgingivitis, Parodontitis, nekrotisierende Stomatitis

zusätzlich spezifische, anaerobierwirksame Substanzen (Clindamycin, Metronidazol, Carbapenem)

Bläschen oder Ulzera

Verdacht auf Herpes-simplex-Virus-Infektion; evtl. Kultur anlegen, zusätzlich empirische Aciclovirtherapie

Nasennebenhöhlenbefund oder nasale Ulzera

Verdacht aud Pilzinfektion mit Aspergillus spp. oder Mucor spp.; Therapie mit Amphotericin B, Caspofungin, Itraconazol oder Voriconazol;
bei Zygomykose: Amphotericin B

Gastrointestinaltrakt

Retrosternale Schmerzen

Verdacht auf Infektion mit Candida spp., Herpes-simplex-Virus oder beidem;zusätzlich Antimykotikum; wenn Therapie erfolglos bleibt, Aciclovir einsetzen; bakterielle Ösophagitis möglich;spätestens nach 48 Stunden Endoskopie erwägen

Akute abdominelle Schmerzen

Verdacht auf Typhlitis, Appendizitis; zusätzlich anaerobierwirksame Substanzen (Metronidazol, Clindamycin, Carbapenem); engmaschige Überwachung wegen möglicher Operationsindikation

Diarrhöen

Verdacht auf Kolitis durch Clostridium difficile - Toxinnachweis aus dem Stuhl;Metronidazol p.o., bei Versagen Vancomycin p.o.

Perianale Schmerzen

zusätzlich anaerobierwirksame Substanzen (s. oben), häufige Überwachung wegen möglicher Operationsindikation, besonders bei Regeneration der Neutrophilen;Herpes-simplex-Virus-Infektion möglich

Respirationstrakt

Frisches Lungeninfiltrat bei Anstieg der Neutrophilenzahlen

strenge Überwachung, mögliche Entzündungsreaktion bei Anstieg der Neutrophilenzahlen (Cave: Adult respiratory distress syndrome, ARDS); bronchoalveoläre Lavage (gezielt)

Frisches Lungeninfiltrat bei Neutropenie

Pilzpneumonie größtes Risiko, insbesondere bei initialer Infektion mit Aspergillus spp.; bronchoalveoläre Lavage; zusätzlich Amphotericin B, evtl. hoch dosiert (1 mg/kg KG); alternativ: Voriconazol, Caspofungin

Frische interstitielle Pneumonie

Diagnostik: Untersuchung von induziertem Sputum oder Material aus der bronchoalveolären Lavage; falls nicht möglich: Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Pentamidin; Herpesvirusgruppe bedenken (Herpes-simplex-Virus, Zytomegalievirus)

Pilzpneumonie nachgewiesen oder wahrscheinlich

Amphotericin B, evtl. hoch dosiert (1 mg/kg KG); alternativ: Voriconazol, Caspofungin

Invasive pulmonale Aspergillose

Voriconazol, Caspofungin, liposomales Amphotericin B

Zentrale Venenkatheter

Positive Kultur für Erreger außer aeroben Sporenbildnern (Bacillus spp.) oder Candida

Therapieversuch; Rotation der i.v. Gabe bei Mehrlumenkatheter;häufig grampositive Erreger

Staphylococcus aureus (oxacillinempfindlich)

Isoxazolylpenicillin (penicillasefestes Penicillin) für mindestens 2 Wochen, Katheter entfernen

Staphylococcus aureus (oxacillinresistent)

Glykopeptid für mindestens 2 Wochen i.v., Katheter entfernen

Koagulasenegative Staphylokokken

Therapie nach Antibiogramm; Glykopeptid nur bei Methicillin-/Oxacillinresistenz für 5-7 Tage

Enterokokken

Aminopenicillin plus Aminoglykosid; bei Ampicillinresistenz Glykopeptid plus Aminoglykosid (oder Linezolod); Therapiedauer: 5-7 Tage

Corynebakterien

nach Antibiogramm; Glykopeptid nur bei Resistenz gegenüber anderen Antibiotika

Kultureller Nachweis von Bacillus spp.

Katheter entfernen, gezielte Therapie

Escherichia coli, Klebsiella spp. Enterobakterien

nach Antibiogramm mit wirksamem Antibiotikum, z.B. Cephalosporin Gruppe 3, Acylaminopenicillin, Carbapenem, Chinolon

Pseudomonas aeruginosa

für mindestens 2 Wochen Kombination von ß-Lactam-Antibiotikum mit Pseudomonasaktivität und Aminoglykosid

Acinetobacter baumannii

nach Antibiogramm

Stenotrophomonas maltophilia

nach Antibiogramm (Cotrimoxazol)

Candida albicans und Candida lusitaniae

Katheter entfernen, Fluconazol für 2 Wochen

Infektion der Austrittstelle mit primär fluconazolresistenten Candidaspezies (Candida krusei, Candida glabrata) oder Aspergillus fumigatus

Katheter entfernen, gezielte Therapie;Amphotericin B bzw. neuere Antimykotika für >/= 2 Wochen

Infektion der Austrittstelle mit Mykobakterien

Katheter entfernen, gezielte Therapie

Klinische Infektion der Austrittstelle

empirische Therapie mit Vancomycin oder Teicoplanin

Tunnelinfektion

Katheter entfernen, gezielte Therapie

Diagnostik bei fehlendem Ansprechen innerhalb von 72-96 Stunden: siehe Dokument "Klinische Diagnostik".

Kontrolle des therapeutischen Ansprechens

Zeitpunkt: 72-96 Stunden nach Therapiebeginn und Modifikation
Erfolg der Behandlung: Zum Zeitpunkt der Beurteilung beträgt die Körpertemperatur <38 Grad Celsius, ohne dass Anzeichen für eine Infektion bestehen. Ein Abfall der Konzentration des C-reaktivens Proteins oder von Prokalzitonin korreliert signifikant mit dem klinischen Ansprechen auf die Therapie [Giamarellos-Bourboulis EJ 2001].

Therapieversagen

Keine Besserung: Körpertemperatur von >/= 38 Grad Celsius oder Anzeichen einer Infektion zum Zeitpunkt der Beurteilung.
Verschlechterung: Klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion, z.B. septischer Verlauf, Lungeninfiltrate, nachweisbarer Infektionsfokus.

Wenn eine Infektion innerhalb von 48 Stunden nach Therapiebeginn klinisch oder mikrobiologisch gesichert werden kann, liegt kein Therapieversagen, sondern eine dokumentierte Infektion vor.

Bakteriologische Wirksamkeit:

  • Elimination: Bei nachgewiesenem Erreger ist das Material, das für diesen Nachweis entnommen wurde, während oder am Therapieende mindestens ein zweites Mal zu entnehmen. Diese Kontrolle ist notwendig, um zu prüfen, ob die Erreger durch die Behandlung eliminiert werden konnten. Bei klinischer Wirksamkeit und fehlender mikrobiologischer Kontrolle wird angenommen, dass der Erreger wahrscheinlich eliminiert werden konnte.
  • Persistenz: Der gleiche Erreger des Ausgangsbefundes wird in der Kontrolle im gleichen Untersuchungsmaterial erneut nachgewiesen.
  • Rückfall: Der Erreger des Ausgangsbefundes wurde in der ersten Kontrolle im gleichen Material nicht mehr nachgewiesen, jedoch bei der zweiten Kontrolle erneut isoliert.
  • Superinfektion: Auftreten eines oder mehrerer neuer Erreger, ungeachtet dessen, ob der oder die Ausgangserreger eliminiert werden konnte(n).

Therapiedauer nach Entfieberung

Bei Erfolg der Behandlung wird die Therapie i.d.R. für 5-7 Tage fortgesetzt und kann dann vor Regeneration der Granulopoese abgesetzt werden. Bei Granulozytenregeneration wird noch 2 Tage nach Anstieg der Granulozytenzahlen auf Werte von >500-1000 /µl weiterbehandelt (s. Abb. 8.4).

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Abb. 8.4: Therapiedauer

Patienten mit nachgewiesener Infektion werden so lange behandelt, bis keine mikrobiologischen oder klinischen Infektionszeichen mehr nachweisbar sind.

Wenn die antibiotische Therapie während der Neutropenie beendet wird, muss der Patient sorgfältig überwacht und bei erneutem Fieber oder anderen Zeichen einer bakteriellen Infektion sofort wieder antimikrobiell behandelt werden. Die antibiotische Therapie kann bei Neutropenie die Infektion auch nur unterdrückt und nicht völlig eradiziert haben. Die Therapie sollte i.d.R. nicht abgesetzt werden bei Patienten mit ausgeprägter Neutropenie (<100 Neutrophile/µl), Schleimhautdefekten in Mund oder Gastrointestinaltrakt oder reduziertem Allgemeinzustand.

Persistierendes Fieber bei oder nach Regeneration der Granulopoese

  • Gründliche Anamnese und klinische Untersuchung
  • Diagnostik auf Abszesse oder Pilzinfektion: hochauflösende CT des Thorax, falls die Standardröntgenaufnahme einen negativen Befund ergibt
  • Abdomensonographie bei unauffälliger CT des Abdomens, insbesondere um Abszesse und Pilzherde in Leber und Milz zu erkennen
  • Erneutes Anlegen von Blutkulturen (ggf. nach Absetzen der antimikrobiellen Therapie)
  • Kulturen aus Stuhl und Urin, Diagnostik der Nasennebenhöhlen, ggf. Entfernung eines zentralvenösen Katheters, gründliche Fokussuche, evtl. Echokardiographie
  • Direkter oder indirekter Nachweis opportunistischer Erreger und von Viren (die wahrscheinlichsten Erreger sind Pilze, dementsprechend sollte sich eine empirische Therapie gegen diese Erreger richten)

Antikörpersubstitution bei Neutropenie

Bei Infektionen in der Neutropenie ohne Antikörpermangel ist die Immungobulinsubstitution nicht sinnvoll, da kein klinischer Effekt auf die Infektion zu erzielen ist. Die klinisch wirksame Substitution bei nachgewiesenem Antikörpermangel bei chronischer lymphatischer Leukämie, multiplem Myelom und malignen Lymphomen wird in Kap. 7.5 detailliert beschrieben.

Stimulation der Granulopoese mit G-CSF, Granulozytentransfusionen

Für Details zur Therapie mit G-CSF s. Kap. 6.

Die Regeneration der neutrophilen Granulozyten kann durch die prophylaktische Gabe von G-CSF beschleunigt werden [Welte K 1996]. Wenn G-CSF bei Infektionsbeginn therapeutisch verwendet wird, gibt es keinen wesentlichen Unterschied im klinischen Verlauf von Infektionen im Vergleich zu Patienten, die kein G-CSF erhalten. G-CSF wird daher bei unerklärtem Fieber nur in Einzelfällen empfohlen [Link H 2001]. Solche Indikationen können vorliegen, wenn eine klinische Verschlechterung erwartet und die Knochenmarkregeneration noch deutlich verzögert sein wird. Diese Voraussetzungen können außerdem bei Pneumonie, Hypotonie, ausgeprägter subkutaner Infektion (Zellulitis), systemischer Pilzinfektion und Multiorganversagen bei Sepsis vorliegen. Auch bei dokumentierten Infektionen, die nicht auf die Therapie ansprechen, ist bei ausgeprägter Neutropenie die G-CSF-Therapie zu erwägen. G-CSF kann abgesetzt werden, wenn die Konzentrationen der neutrophilen Granulozyten stabil bei >500/µl liegen.

Mit der Möglichkeit, große Mengen an Granulozyten mit G-CSF von normalen Spendern zu gewinnen, erlebt die Granulozytentransfusion eine Renaissance. Bisher gibt es keine überzeugenden neuen Daten über deren Wirksamkeit bei neutropenischen Infektionen (s. Kap. 7.3).

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