Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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4 Protektive Medikamente (Organprotektoren): Dexrazoxane

Autor/en: J. Büntzel, F. Bruns, D. Lüftner, D. Pollmann, S. Schildhauer
Letzte Änderung: 25.01.2006

Definition und Problembeschreibung

Anthrazykline sind effiziente und häufig eingesetzte Zytostatika sowohl in der Therapie der soliden Tumoren als auch der hämatologischen Neoplasien. Zu ihnen zählen u.a. die Substanzen Doxorubicin (Adriamycin) und Epirubicin. Sie verursachen eine dosisabhängige, gemeinhin irreversible Kardiotoxizität, die insbesondere für die Anwendungsdauer doxorubicinbasierter Therapien limitierend ist. Das Bestreben vieler Untersuchungen war es, einen Weg zur Reduktion dieser Toxizität zu finden. Dazu musste eine Substanz gesucht werden, die zusätzlich die Tumorwirksamkeit der Anthrazykline nicht reduziert oder selbst neue, unerwünschte Wirkungen auslöst. Dexrazoxane könnte eine Substanz sein, die diese Anforderungen erfüllt. Ebenso stellen die liposomalen Applikationsformen der Anthrazykline eine Möglichkeit der Reduktion der Kardiotoxizität dar.

Chemische Formel

Siehe hierzu Abbildung 4.1:

Supportivtherapie_4_Abb04-1.gif

Abb. 4.1: Hydrolyse von Dexrazoxane

Pharmakologische Daten

Dexrazoxane (ICRF-187) ist das (+)S-Enantiomer des razemischen Gemisches Razoxane, eines Bisdioxopiperazins. Primär wurde diese Gruppe als Zytostatika entwickelt. In Tierversuchen konnte für diese Substanzgruppe allerdings weder ein zytotoxischer Effekt noch eine Selektivität für Tumorzellen nachgewiesen werden. Eine Wiederentdeckung erfuhr Dexrazoxane als Kardioprotektivum [Hellmann K 1998].

Dexrazoxane weist eine dem EDTA ähnliche Struktur auf und ist wie dieses ein Chelatbildner. Die vorliegenden Daten wurden bisher an Gruppen von Patienten mit einem fortgeschrittenen Mammakarzinom oder Weichteilsarkom sowie normaler hepatischer und renaler Funktion erhoben. Die Elimination erfolgt zu 52% renal, eine Proteinbindung im Plasma ist nicht bekannt. Eine Interaktion mit dem Eisen-III-Ion des Ferritins erfolgt bei einem physiologischen pH-Wert zu 18% in 7 Tagen und mit dem Kupferion des Coeruloplasmins zu 68% in 4,8 Tagen [Hasinoff BB 1998].

Wirkmechanismen

Dexrazoxane penetriert leicht durch die Zellmembran und konvertiert intrazellulär zu einer ringoffenen Form. Durch vollständige Hydrolyse können am Dexrazoxanemolekül einer oder beide Ringe eröffnet werden. Dieser ringoffene, aktive Metabolit des Dexrazoxane (ADR-925) vermag Fe (III) aus seinem Komplex mit einem Anthrazyklin schnell und beinah vollständig zu entfernen und verhindert so die Bildung von Superhydroxidradikalen.

Die erhöhte Konzentration von Sauerstoffradikalen in den Myokardzellen wird als Grundlage für die anthrazyklininduzierte Kardiotoxizität postuliert, da das Myokard nur geringe Mengen an Antioxidanzien enthält [Hasinoff BB 1998].

Klinische Studien

Phase-I-/-II-Studien

In einer Reihe von Tierversuchen konnte ein kardioprotektiver Effekt von Dexrazoxane nachgewiesen werden, der sich in den klinischen Studien bei Patienten unter einer Therapie mit Doxorubicin oder Epirubicin grundsätzlich bestätigt hat [Herman EH 1981] [Verhoef V 1987].

Paclitaxel und Dexrazoxane:
In einer Phase-I-Studie wurde der Effekt von Dexrazoxane in einer Kombinationstherapie mit Paclitaxel in einer Dosis von 150 mg/m2 KOF oder 175 mg/m² KOF und Doxorubicin in einer Dosis von 60 mg/m² KOF sowie der zusätzlichen Gabe von G-CSF untersucht. Es konnte kein Einfluss von Dexrazoxane auf die Pharmakokinetik der zytostatischen Therapie festgestellt werden. Die kardioprotektive Wirkung von Dexrazoxane wurde am Verlauf der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) gezeigt [Sparano JA 1999].

G-CSF und Dauerinfusion:
An einem kleinen Kollektiv von Patienten mit einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung wurde Dexrazoxane als 96-Stunden-Infusion verabreicht und mit einer G-CSF-Gabe nach 24 Stunden kombiniert. Die Ergebnisse wiesen auf eine gefahrlose Kombination der Dexrazoxaneinfusion mit G-CSF hin [Tetef ML 2001].

Hochdosisetoposid und Dexrazoxane:
Eine kanadische Studie untersuchte den Metabolismus von Dexrazoxane bei Krebspatienten mit Hirnmetastasen unter einer Hochdosisepirubicintherapie und konnte auch für dieses Kollektiv einen antioxidativen, kardioprotektiven Effekt nachweisen [Schroeder PE 2003].

Pharmakoökonomische Analyse:
Derartige Analysen versuchen zu klären, inwieweit der Einsatz von Dexrazoxane kosteneffektiv ist. Eine Analyse von Bates et al. stellte einen Nutzen des Einsatzes zur Prävention kardialer Ereignisse heraus, verglichen z.B. mit den Kosten der Therapie einer bleibenden Herzinsuffizienz. Bates et al. konnten aus ökonomischer Sicht weiterführende Studien zum Einsatz von Dexrazoxane als Kardioprotektivum empfehlen [Bates M 1997].

Phase-III-Studien

Doxorubicinbasierte Therapien:
In 3 placebokontrollierten und randomisierten Studien mit Dexrazoxane wurden Patientinnen mit einem Mammakarzinom unter einer doxorubicinhaltigen Erstlinientherapie eingeschlossen und an ihnen ein kardioprotektiver Effekt von Dexrazoxane nachgewiesen.

Speyer et al. veröffentlichten 1988 die Daten von 92 Patienten und zeigten signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen, gemessen an der LVEF (p=0,001), der klinischen Herzinsuffizienz (p=0,02) und den Veränderungen des Endomyokards (p=0,03), welche bioptisch ermittelt und mit dem Billingham Biopsy Score beurteilt wurden [Speyer JL 1988].

Über 2 zusammengefasste, placebokontrollierte, randomisierte Phase-III-Studien, in denen insgesamt 534 Mammakarzinompatientinnen mit einer doxorubicinbasierten Chemotherapie nach dem FAC-Schema behandelt wurden, berichteten Swain et al. [Swain SM 1998]. Es stellten sich signifikante Unterschiede hinsichtlich der Kardiotoxizität in den verschiedenen Armen, gemessen an der LVEF und dem Grad der klinischen Herzinsuffizienz, heraus. Ein kardiales Ereignis war per definitionem ein Abfall der LVEF über 20% unter den Ausgangswert sowie über 10% unter den zuletzt gemessenen Wert oder das Auftreten einer klinischen Herzinsuffizienz (s. Tab. 4.6, 4.7).

Tab. 4.6: Kardiale Ereignisse in der Zulassungsstudie 088001 von Swain et al. [Swain SM 1997]

 

Dexrazoxane-
gruppe

Placebo-
gruppe

p-Wert (X²-Test)

Patientenanzahl

168

181

 

Häufigkeit eines kardialen Ereignisses (%)

15

31

<0,0001

Objektive Response-Rate
(komplette Remission, partielle Remission) (%)

47

61

0,019

Progressionsfreies Überleben (Tage)

254

260

0,10

Medianes Überleben (Tage)

598

551

0,94

Tab. 4.7: Kardiale Ereignisse in der Zulassungsstudie 088006 von Swain et al. [Swain SM 1997]

 

Dexrazoxane-
gruppe

Placebo-
gruppe

p-Wert (X²-Test)

Patientenanzahl

81

104

 

Häufigkeit eines kardialen Ereignisses (%)

14

31

0,006

Objektive Response-Rate (komplette Remission, partielle Remission) (%)

54

50

0,63

Progressionsfreies Überleben (Tage)

233

249

0,45

Medianes Überleben (Tage)

458

553

0,13

Die Zulassungsstudie 088001 von Swain et al. wies einen Nachteil der Dexrazoxanegruppe bezüglich der objektiven Response-Rate bei Patientinnen, die eine Chemotherapie für ein Mammakarzinom erhielten (p=0,019), nach. Dieses Ergebnis konnte weder in der zweiten Studie von Swain et al. noch in einer der anderen weltweit veröffentlichten Arbeiten über Dexrazoxane bestätigt werden. Insofern ist dieses Ergebnis diskussionswürdig, zumal sich die Zeit bis zur Progression und das Gesamtüberleben nicht signifikant in den beiden Armen unterschieden [Swain SM 1997].

Deutlich geringer war in beiden Studien die Anzahl der kardialen Ereignisse unter der Chemotherapie mit Doxorubicin, wenn Dexrazoxane verabreicht wurde (p<0,001 und p=0,006).
Zur Prüfung der Kardioprotektion von Dexrazoxane, wenn dessen Einsatz erst nach einer gegebenen kumulativen Doxorubicindosis von 300 mg/m² KOF erfolgt, wurde eine ergänzende Untersuchung an diesem Kollektiv durchgeführt [Swain SM 1997]. Für einen Teil der Patienten, die bis zum 6. FAC-Zyklus progressionsfrei blieben, fand ein Cross-over statt (s. Tab. 4.8).

Tab. 4.8: Patientengruppen in der Amendment-Studie von Swain et al. [Swain SM 1997]

 

FAC-Zyklen 1-6

Ab FAC-Zyklus 7

Patienten (n)

Placeboarm

Placeboarm

Placeboarm

99

Cross-over-Arm

Placeboarm

Dexrazoxanearm

102

Beim Vergleich beider Gruppen ließ sich eine Divergenz in der medianen Überlebenszeit herausarbeiten. Diese betrug im Cross-over-Arm 882 Tage und in dem reinen Placeboarm 460 Tage (p<0,001). Im Cross-over-Arm konnten insgesamt mehr Patienten über einen längeren Zeitraum mit einer doxorubicinhaltigen Therapie behandelt werden. Zusammenfassend stellte sich heraus, dass Patienten von einer supplementären Dexrazoxanegabe ab einer Gesamtdoxorubicindosis von 300 mg/m² KOF profitieren konnten.

Unter den erhobenen nicht kardialen Toxizitäten ergaben sich signifikant häufiger eine Granulozytopenie Grad IV im Dexrazoxanearm sowie vermehrt Übelkeit und Erbrechen im Placeboarm.
Die gesteigerte Myelosuppression bei der Gabe von Dexrazoxane konnten auch Speyer et al. [Speyer JL 1988] und andere in klinischen Studien nachweisen. Diesbezüglich wird ein additiver Effekt der myelosuppressiven Eigenschaften der Anthrazykline und des Dexrazoxane diskutiert.

Auch bei Kindern wurde die Wirkung von Dexrazoxane untersucht. Hierfür haben Wexler et al. ein Kollektiv von 38 Sarkompatienten mit einer Kombinationstherapie aus Doxorubicin, Vincristin und Cyclophosphamid ausgewertet [Wexler LH 1996]. In diesem zeigten sich signifikante Unterschiede hinsichtlich des kardioprotektiven Effekts zugunsten von Dexrazoxane. Daraus folgend war die Gabe einer höheren kumulativen Dosis von Doxorubicin im Dexrazoxanearm möglich. Die Ergebnisse dieser Studie sind umso schwerwiegender, da besonders bei diesen jungen Patienten ein kurativer Ansatz verfolgt wird.

Epirubicinbasierte Therapien:
Zur Bestimmung der kardioprotektiven Wirkung von Dexrazoxane bei der Gabe zu epirubicinbasierenden Therapien wurden 2 kontrollierte und randomisierte Studien durchgeführt. Signifikante Unterschiede bestanden zwischen der Dexrazoxane- und der Placebogruppe bezüglich der Häufigkeit kardialer Ereignisse, ausgewiesen durch den Verlauf der LVEF und des Auftretens einer klinisch manifesten Herzinsuffizienz.

Eine dieser beiden Studien, in welche 162 Frauen mit einem Mammakarzinom eingeschlossen wurden, führten Venturini et al. 1996 durch [Venturini M 1996]. Den Patientinnen wurde alle 3 Wochen entweder eine Hochdosisepirubicintherapie in einer Dosis von 120 mg/m² KOF verabreicht oder es wurden bei einer bereits durchgeführten adjuvanten anthrazyklinhaltigen Therapie Cyclophosphamid in einer Dosis von 600 mg/m² KOF, Epirubicin in einer Dosis von 60 mg/m² KOF und Fluorouracil in einer Dosis von 600 mg/m² KOF i.v. appliziert. Entsprechend des Randomisierungsarms wurde vor der Therapie Dexrazoxane in einer Dosis von 600 mg/m² KOF oder ein Placebo infundiert. Die für die Therapiedauer limitierende Kardiotoxizität war definiert durch ein Absinken der LVEF unter 45% oder unter 20% des Ausgangswertes sowie ab einem NYHA-Stadium II.

In einer weiteren Studie wurden 34 Patienten mit einem Weichteilsarkom und 95 Patienten mit einem Mammakarzinom von der Gruppe um Lopez randomisiert [Lopez M 1998]. Diese Patienten erhielten 3-wöchentlich eine hochdosierte Epirubicintherapie in einer Dosis von 160 mg/m² KOF i.v. und Dexrazoxane in einer Dosis von 1.000 mg/m² KOF bzw. ein Placebo.

In beiden Studien konnte in Abhängigkeit von der kumulativen Gesamtdosis eine erhöhte Kardiotoxizität, gemessen an der LVEF und dem Grad der klinischen Herzinsuffizienz, in der Placebogruppe evaluiert werden. Die nicht kardialen Nebenwirkungen, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren in beiden Armen statistisch gleich (s. Tab. 4.9).

Tab. 4.9: Metaanalyse von 5 klinischen Phase-III-Studien zu Dexrazoxane

 

Dexrazoxangruppe

Kontrollgruppe

 

Pat. (n)

Häufigkeit in %:

Pat. (n)

Häufigkeit in %:

 

 

Kardio-
toxizität

CR

PR

 

Kardio-
toxizität

CR

PR

Swain 088001
[Swain SM 1997]
 

168

15

9

38

181

31

14

47

Swain 088006
[Swain SM 1997]
 

81

14

11

43

104

31

7

42

[Speyer JL 1988] 

44

5

9

39

44

25

7

39

[Venturini M 1996] 

84

7

11

48*

78

23

10

46*

[Lopez M 1998] 

63

4

16

33

66

21

12

42

* komplette und partielle Remission
CR = komplette Remission; PR = partielle Remission

Klinische Anwendungen

Indikationen für definierte Patientengruppen und Erkrankungen

Dexrazoxane ist in Deutschland nicht zugelassen. Eingesetzt wird es beispielsweise in den USA, Kanada und einigen Ländern Europas (z.B. Frankreich). Über die Internationale Apotheke kann es aus den USA derzeit zu einem ungefähren Preis von 290 Euro (250 mg) bzw. 520 Euro (500 mg) importiert werden.

Die nachstehenden Indikationen folgen den Empfehlungen der American Society of Clinical Oncology [Schuchter LM 2002]:

  • Mammakarzinom in der palliativen Situation: Dexrazoxane sollte eingesetzt werden nach Erreichen einer kumulativen Gesamtdosis von 300 mg Doxorubicin/m² KOF oder 900 mg Epirubicin/m² KOF und einem bisherigen guten Ansprechen auf diese Therapie.
  • Mammakarzinom in der adjuvanten Situation: Für die adjuvante Situation liegen derzeit keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung vor.
  • Therapie anderer fortgeschrittener Tumoren: Dexrazoxane kann bei der Therapie Erwachsener eingesetzt werden, wenn die kumulative Gesamtdosis von Doxorubicin 300 mg/m² KOF beträgt.
  • Patienten mit kardialen Risikofaktoren: Der Einfluss bereits existierender kardialer Risikofaktoren - wie arterieller Hypertonus, Diabetes mellitus oder Thoraxbestrahlung - wurde an Patientinnen mit einem Mammakarzinom unter einer epirubicin-/paclitaxelbasierten Chemotherapie untersucht. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen mit und ohne kardiale Risikofaktoren [Gennari A 1999]. Insgesamt liegen für eine Empfehlung von Dexrazoxane bei dieser Patientengruppe keine abgesicherten Daten vor.
  • Kinder: Die existierenden Angaben für diese Patientengruppe sind für eine Therapieempfehlung für Dexrazoxane nicht ausreichend, wenngleich bereits durchgeführte Studien auf einen kardioprotektiven Effekt hinwiesen und Doxorubicin in einer kumulativ höheren Dosis anwendbar war.

Nach den vorliegenden Daten empfiehlt die American Society of Clinical Oncology eine ergänzende Gabe von Dexrazoxane zu einer doxorubicinhaltigen Therapie bei adulten Patienten mit einem Karzinom in der palliativen Situation sowie zu einer epirubicinhaltigen Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom.

Dosierung

Dexrazoxane sollte in einem Verhältnis zu Doxorubicin von 10:1 dosiert und 15-30 min vor der Anthrazyklingabe i.v. als Bolus oder Kurzinfusion infundiert werden [Schuchter LM 2002].

Therapiebeginn und -dauer

Bei gutem Ansprechen auf eine doxorubicinhaltige Therapie wird empfohlen, Dexrazoxane ab einer kumulativen Doxorubicindosis von 300 mg/m² KOF zu verabreichen. Es wird ein kardiales Monitoring bei einer kumulativen Dosis von 400 mg/m² KOF, von 500 mg/m² KOF und jeden weiteren 50 mg/m² KOF angeraten. Die Therapie ist abzubrechen, wenn entweder ein Absinken der LVEF oder eine klinische Zunahme der Herzinsuffizienz festgestellt wird [Schuchter LM 2002].

Literaturreferenzen:

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    Clin Cancer Res 2001;7:1569-1576. PM:11410492
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  • Venturini M, Michelotti A, Del Mastro L, Gallo L, Carnino F, Garrone O, Tibaldi C, Molea N, Bellina RC, Pronzato P, Cyrus P, Vinke J, Testore F, Guelfi M, Lionetto R, Bruzzi P, Conte PF, Rosso R.
    Multicenter randomized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection in women receiving epirubicin chemotherapy for advanced breast cancer.
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  • Wexler LH, Andrich MP, Venzon D, Berg SL, Weaver-McClure L, Chen CC, Dilsizian V, Avila N, Jarosinski P, Balis FM, Poplack DG, Horowitz ME.
    Randomized trial of the cardioprotective agent ICRF-187 in pediatric sarcoma patients treated with doxorubicin.
    J Clin Oncol 1996;14:362-372. PM:8636745
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Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"
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