Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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4 Protektive Medikamente (Organprotektoren): Mesna

Autor/en: J. Büntzel, F. Bruns, D. Lüftner, D. Pollmann, S. Schildhauer
Letzte Änderung: 25.01.2006

Definition und Problembeschreibung

Die Substanz Mesna (Uromitexan, Mesnex) wird zur Prophylaxe der Urotheltoxizität in der Therapie mit den Oxazaphosphorinen Ifosfamid und Cyclophosphamid angewandt. Diese beiden Zytostatika werden renal eliminiert und können als dosislimitierende Nebenwirkung eine hämorrhagische Zystitis hervorrufen. Beide sind Prodrugs und werden in der Leber in aktive und inaktive Metaboliten umgewandelt. Einer dieser Metaboliten ist Acrolein, welches vorrangig für die Urothelschädigung verantwortlich ist [Hensley ML 1999].

Chemische Formel

HS-CH2-CH2-SO3-Na+ Natrium-2-Mercaptoethansulfonat.

Wirkmechanismen

Mesna gehört in die Gruppe der Thiole, ist sehr hydrophil und verteilt sich vornehmlich im Intravasalraum. Es wird renal eliminiert und ist klinisch gut verträglich. Nach der oralen oder i.v. Gabe geht es im Plasma durch Oxidation in die Disulfidform (Dimesna) über, und nur ein sehr geringer Anteil verbleibt in der physiologisch aktiven Form (Mesna). Beide Formen, Mesna und Dimesna, werden intestinal absorbiert, passieren unverändert die Leber, werden in den Glomeruli der Nieren filtriert und anschließend in den Nierentubuli reabsorbiert. Durch die Vermittlung der zytosolischen Enzyme Glutathionreduktase und Thioltransferase wird Dimesna wieder zu freien Thiolverbindungen reduziert und ausgeschieden. Die entstandenen freien SH-Gruppen können mit urotoxischen Metaboliten wie Acrolein Additionsverbindungen eingehen und sie somit entgiften [Ormstad K 1983].

Präklinische Studie

Dexamethason und Mesna:
In einer tierexperimentellen Untersuchung an Ratten wurde zu einer Ifosfamidinfusion vor der Gabe sowie 2 und 6 Stunden danach Mesna verabreicht. In verschiedenen Gruppen wurden eine, 2 oder 3 Mesnagaben durch Dexamethason ersetzt oder mit diesem kombiniert. Die Ergebnisse zeigten eine besonders hohe Reduktion (89%) der Häufigkeit der ifosfamidinduzierten hämorrhagischen Zystitis, wenn die letzten beiden Mesnagaben mit Dexamethason kombiniert waren [Vieira MM 2003]. Dies wird allerdings klinisch nicht umgesetzt.

Klinische Studien

Vergleich von oraler und intravenöser Formulierung in Phase-I-/-II-Studien

Mesna oral vs. intravenös:
Eine prospektive, randomisierte Studie von Katz evaluierte 3 verschiedene Mesnaregime [Katz A 1995]. Insgesamt wurden dafür 122 Patienten eingeschlossen und 225 Chemotherapiezyklen hinsichtlich einer neu auftretenden Hämaturie ausgewertet. Im Kontrollarm erfolgte die i.v. Injektion von Mesna in einer Dosierung von 33% der Ifosfamiddosis zu den Stunden 0, 4 und 8. Hingegen wurden in Arm B die i.v. Gabe zu den Stunden 0 und 4 (33% der Ifosfamiddosis) sowie die orale Einnahme von Mesna (66% der Ifosfamiddosis) zur Stunde 8 untersucht. In Arm C wurde zu den Stunden 0 und 4 jeweils 50% der Ifosfamiddosis an Mesna i.v. injiziert. Die Inzidenz der Hämaturie betrug in Arm A 0%, in Arm B 1,36% und in Arm C 2,70%. Alle 3 Regime wurden klinisch gut toleriert. Die Autoren bewerteten die Mesnagabe in Arm C den anderen Armen gegenüber als überlegen. Dieses Regime war statistisch gleich effektiv und einfacher in der Durchführung.

Pharmakokinetik von Mesna oral vs. intravenös:
Goren et al. verglichen die Pharmakokinetik von Mesna bei der i.v. Gabe mit dem kombinierten intravenös-oralen Regime [Goren MP 1998]. Zwölf Patienten mit einem Lungenkarzinom, die Ifosfamid in einer Dosis von 1,2 g/m² KOF/Tag über 5 Tage erhielten, wurden randomisiert. Die i.v. Applikation von Mesna erfolgte zu den Stunden 0, 4 und 8. Die Dosis entsprach jeweils 20% der gegebenen Ifosfamiddosis. In der Vergleichsgruppe wurde Mesna (20% der Ifosfamiddosis) zu Beginn der Therapie i.v. verabreicht und zu den Stunden 2 und 8 oral eingenommen, wobei die orale Dosis von Mesna 40% der Ifosfamiddosis betrug. Die Studie zeigte, dass nach 24 Stunden in beiden Armen etwa 20% der verabreichten Mesnadosis im Urin ausgeschieden wurden. Dabei waren 18,5% der täglichen Dosis bei i.v. Gabe bereits nach 12 Stunden und demgegenüber nur 12,2% der Tagesdosis bei intravenös-oraler Gabe eliminiert. Dementsprechend höher war die renale Ausscheidung von Mesna in der zweiten Tageshälfte im intravenös-oralen Arm (6% vs. 1,2%). Dieses Ergebnis könnte auf einen Nutzen des intravenös-oralen Regimes der Mesnagabe für den Patienten hinweisen. Das Exkretionsprofil von Mesna im Urin zeigte für die i.v. Gabe ein Maximum nach 2 Stunden und für die intravenös-orale Gabe nach 4 Stunden, weshalb eine erste orale Gabe bereits 2 Stunden nach der initialen Mesnainfusion vorteilhaft erscheint [Goren MP 1998].

Mesna oral vs. intravenös in der Hochdosisifosfamidbehandlung:
In einer aktuell publizierten Studie wurde die Behandlung von 17 Patienten mit einem Weichteilsarkom ausgewertet. Verabreicht wurde eine Ifosfamiddosis von 2 mg/m² KOF/Tag über 5 Tage im 3-Wochen-Zyklus, kombiniert mit Mesna. Verglichen wurde das konventionelle i.v. Mesnaregime (20% der Ifosfamiddosis zu den Stunden 0, 4 und 8) mit der intravenös-oralen Gabe von 20% der Ifosfamiddosis vor Therapiebeginn und 40% der Ifosfamiddosis zu den Stunden 2 und 6. Es zeigten sich gleiche Häufigkeiten für eine Mikrohämaturie (3/16 i.v. vs. 4/16 oral) und für Emesis (5/16 i.v. vs. 7/16 oral) in beiden Therapiearmen [Mace JR 2003].

Phase-III-Studien

In einer placebokontrollierten Studie von Fukuoka et al. wurden 91 Patienten mit einem Lungenkarzinom hinsichtlich der Wirkung von Mesna untersucht [Fukuoka M 1991]. Beide Gruppen erhielten i.v. 2 mg Ifosfamid/m² KOF an den Tagen 1-5 und entsprechend des Randomisierungsarms Mesna in einer Dosierung von 40 mg/m² KOF/Tag zu den Stunden 0, 4 und 8 oder ein Placebo. Die Uroprotektivität für die Mesnagruppe war statistisch signifikant, gemessen an der Algurie (p<0,001), dem Restharngefühl (p<0,001) und dem Grad der Hämaturie (p<0,001). Eine Hämaturie Grad II oder Grad III trat bei 6,7% der Patienten in der Mesnagruppe und zu 32,6% in der Placebogruppe auf (s. Tab. 4.3).

Tab. 4.3: Hämaturie, Algurie und Restharngefühl unter Ifosfamid und Mesna in der Studie von Fukuoka et al. [Fukuoka M 1991]

 

Ifosfamid + Mesna

Ifosfamid + Placebo

p-Wert

Patienten (n)

45

46

 

Hämaturie Grad II/III (%)

6,7

32,6

0,0008

Algurie (%)

0

19,6

0,0003

Restharngefühl (%)

0

15,2

0,0009

Fazit für die Anwendung

Indikationen

Standarddosis Ifosfamid:
Liegt die tägliche Ifosfamiddosis bei <3 g/m² KOF, sollte Mesna in 3 gleichen Dosen ergänzend verabreicht werden. Die Gesamtdosis an Mesna beträgt 60% der Ifosfamiddosis. Möglich ist die i.v. oder eine kombinierte intravenös-orale Gabe. Bei einer kontinuierlichen Infusion mit Ifosfamid sollten 20% der Ifosfamiddosis initial als Bolus injiziert und 40% als Dauerinfusion während der Ifosfamidinfusion gegeben werden. Die Mesnainfusion endet 12 Stunden nach der Ifosfamidinfusion.

Hochdosisifosfamidbehandlung:
Die uroprotektiven Eigenschaften von Mesna in Kombination mit einer Ifosfamiddosis ab 3 g/m² KOF/Tag sind außerhalb von Studien noch nicht optimal untersucht worden. Wahrscheinlich ist, dass für die längere Halbwertszeit des Ifosfamids in diesen Dosen eine höherfrequente oder konzentrierte Gabe von Mesna erforderlich sein dürfte.

Cyclophosphamid:
Im Rahmen der Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation wird Cyclophosphamid hochdosiert (mindestens 10 mg/kg KG) angewendet. Die Zytoprotektion mit Mesna ist bei einer Dosis ab 750 mg/m² KOF notwendig. Mesna sollte in einer Dosierung von 100-120% der Cyclophosphamiddosis gegeben werden; zusätzlich ist eine Applikation von 20% vor Beginn der Therapie möglich [Büntzel J 2000].

Dosierungen

Mesna steht als i.v. und als orale Therapie zur Verfügung. Es wird begleitend zur Ifosfamidtherapie eingesetzt und ggf. täglich ergänzend infundiert. Dabei sollte die Tagesdosis von Mesna rund 60% der Ifosfamiddosis betragen und auf 3 gleiche Bolusgaben aufgeteilt werden. Für die i.v. Applikation ergeben sich pro Anwendung 20% der Ifosfamiddosis, und für die orale Applikation sind es nach Berücksichtigung der Bioverfügbarkeit 40% der Ifosfamiddosis.

Therapiebeginn und -dauer

Folgende unterschiedliche Regimes finden in der Klinik ihre Anwendung, wenn die Ifosfamiddosis <3 g/m² KOF/Tag beträgt:

  • Intravenös zu den Stunden 0, 4 und 8: Insgesamt 60% der Tagesdosis Ifosfamid werden in 3 gleichen Bolusgaben von jeweils 20% 15 min vor Therapiebeginn sowie zu den Stunden 4 und 8 gegeben.
  • Intravenös-oral zu den Stunden 0, 2 und 6: Mesna wird 15 min vor der Ifosfamidgabe i.v. in einer Dosis von 40% der Tagesdosis von Ifosfamid sowie zu den Stunden 2 und 6 oral in einer Dosis von jeweils 40% der Tagesdosis von Ifosfamid verabreicht (vgl. Tab. 4.4, 4.5)
  • Dauerinfusion: Bei einer kontinuierlichen Ifosfamidtherapie wird eine Bolusgabe von 20% der Totaldosis von Ifosfamid 15 min vor Therapiebeginn verabreicht und Mesna in einer Dosis von 50% der Ifosfamiddosis als Dauerinfusion angeschlossen. Die Mesnainfusion sollte erst 12 Stunden nach Abschluss der Ifosfamidgabe enden.
  • Ältere Anwendungen: Nach früheren Regimes erfolgte die i.v. Gabe zur Stunde 0 und die orale zu den Stunden 4 und 8. Anwendung fand auch die orale Einnahme der i.v. Medikation.

Tab. 4.4: Therapieschemata zur Mesnadosierung bei Bolusoxazaphosphorinapplikation

Oxazaphosphorindosis

Mesnadosis (i.v.)

Mesnadosis (p.o.)

Ifosfamid,
<3 g/m² KOF/Tag, bzw. Cyclophosphamid,
<60 mg/kg KG

jeweils 20% der Oxazaphosporindosis zu den Stunden 0, 4 und 8 als Bolusgabe

40% der Oxazaphosporin-
dosis i.v. zur Stunde 0 und jeweils 40% der Oxaza-
phosporindosis p.o. zu den Stunden 2 und 6

Cyclophosphamid,
>60 mg/kg KG

jeweils 50% der Oxazaphosporindosis zu den Stunden 0, 3, 6 und 9 als Bolus i.v. und 100% der Oxazaphosporindosis als Dauerinfusion über 24 Stunden

keine orale Applikation

Tab. 4.5: Therapieschemata zur Mesnadosierung bei Ifosfamiddauerinfusion

Ifosfamiddosis

Mesnadosierungsschema

3-5 g/m² KOF/Tag

20% der Ifosfamiddosis als Bolus zur Stunde 0 und 50% der Ifosfamiddosis ab Stunde 0 bis 12 Stunden nach Ifosfamidgabe kontinuierlich i.v.

>5 g/m² KOF/Tag

20% der Ifosfamiddosis als Bolus zur Stunde 0 und 100-120% der Ifosfamiddosis ab Stunde 0 bis 12 Stunden nach Ifosfamidgabe kontinuierlich i.v.

Kommt es bis 2 Stunden nach der oralen Einnahme von Mesna zu Erbrechen, sollte die gesamte letzte Dosis erneut eingenommen werden oder eine i.v. Gabe von 20% der Tagesdosis von Ifosfamid erfolgen [Schuchter LM 2002].

Literaturreferenzen:

  • Büntzel J, Bokemeyer C.
    Klinische Anwendung von Zytoprotektiva.
    Im Focus Onkologie 2000;6:66-69.
    http://www.onkosupport.de/aso/empfehlungen/zytoprotektion


  • Fukuoka M, Negoro S, Masuda N, Furuse K, Kawahara M, Kodama N, Ikegami H, Nakamura S, Nishio H, Ohnoshi T.
    Placebo-controlled double-blind comparative study on the preventive efficacy of mesna against ifosfamid-induced urinary disorders.
    Cancer Res Clin Oncol 1991;117:473-478. PM:1909700
    [Medline]


  • Goren MP, Anthony LP, Hande KR, Johnson DH, Brade WP, Frazier MW, Bush DA, Li JT.
    Pharmacokinetics of an intravenous-oral versus intravenous-mesna regimen in lung cancer patients receiving ifosfamide.
    J Clin Oncol 1998;16:616-621. PM:9469350
    [Medline]


  • Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C, Meropol NJ, Cohen GI, Broder G, Gradishar WJ, Green DM, Langdon RJ Jr, Mitchell RB, Negrin R, Szatrowski TP, Thigpen JT, Von Hoff D, Wasserman TH, Winer EP, Pfister DG.
    American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants.
    J Clin Oncol 1999;17:3333-3355. PM:10506637
    [Medline]


  • Katz A, Epelman S, Anelli A.
    A prospective randomized evaluation of three schedules of mesna administration in patients receiving an ifosfamide-containing chemotherapy regimen: Sustained efficiency and simplified administration.
    J Cancer Res Clin Oncol 1995;121:128-131. PM:7883776
    [Medline]


  • Mace JR, Keohan ML, Bernardy H, Junge K, Niebch G, Romeis P, Thoma A, Wagner T, Mueller U, Demetri G, Baker LH.
    Crossover randomized comparison of intravenous versus intravenous/oral mesna in soft tissue sarcoma treated with high-dose ifosfamide.
    Clin Cancer Res 2003;9:5829-5834. PM:14676103
    [Medline]


  • Ormstad K, Orrenius S, Lastbom T, Uehara N, Pohl J, Stekar J, Brock N. Pharmacokinetics and metabolism of sodium 2-mercaptoethanesulfonate in the rat.
    Cancer Res 1983;43:333-338. PM:6401168
    [Medline]


  • Schuchter LM, Hensley ML, Meropol NJ, Winer EP.
    American Society of Clinical Oncology Chemotherapy and Radiotherapy Expert Panel. 2002 update of recommendations for use of the chemotherapy and radiotherapy protectants. Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology.
    J Clin Oncol 2002;20:2895-2903. PM:12065567
    [Medline]


  • Vieira MM, Brito GA, Bilarmino-Filho JN, Macedo FY, Nery KA, Cunha FQ, Ribeiro RA.
    Use of dexamthasone with mesna for the prevention of ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis.
    Int J Urol 2003;10:595-602. PM:14633084
    [Medline]


Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"
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