Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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11 Hyperkalzämie, Osteolysen, Bisphosphonate: Therapie tumorinduzierter Knochenveränderungen

Autor/en: P. Schmid, K. Possinger
Letzte Änderung: 25.01.2006

Therapiestrategie

Systemische Therapie

Das Primärziel der Behandlung ossärer Tumormanifestationen ist die Durchbrechung des pathogenetischen Circulus vitiosus. Dementsprechend stellt die Reduktion der Tumormasse durch systemische hormonelle oder zytostatische Therapiemaßnahmen einen essenziellen Bestandteil des Therapiekonzepts dar. Darüber hinaus kommt der direkten Hemmung der osteoklastären Knochenresorption eine entscheidende Bedeutung zu. Eine langfristige Bisphosphonattherapie ist somit ein weiterer Pfeiler der Behandlungsstrategie.

Lokale Therapiemaßnahmen

Lokale radiotherapeutische oder chirurgische Therapiemaßnahmen können in folgenden Situationen zum Einsatz kommen:

  • klinischer oder im Rahmen der Bildgebung auftretender Verdacht auf das Vorliegen einer ossären Instabilität
  • pathologische Frakturen
  • spinale Kompressionssyndrome
  • medikamentös nicht ausreichend beherrschbare Schmerzsyndrome
  • gelegentlich auch bei isolierten Knochenmetastasen ergänzend zu den systemischen Therapiemaßnahmen

Bisphosphonate

Pharmakologie

Die Bisphosphonate sind Analoga des anorganischem Pyrophosphats. Sie weisen eine hohe Affinität zur Mineralsubstanz des Knochens auf und können die antiresorptive Aktivität der Osteoklasten effektiv hemmen. Die hohe Bindungsfähigkeit zum Knochengewebe beruht v.a. auf der Fähigkeit, Komplexe mit 2-wertigen Kationen wie Ca2+ einzugehen.

Das Grundgerüst der Bisphosphonate sind 2 Phosphatgruppen, die über eine Phosphoetherbindung an ein zentrales Kohlenstoffatom gebunden sind (P-C-P Struktur). Dieser Aufbau macht Bisphosphonate wesentlich stabiler gegenüber der Hydrolyse oder einer enzymatischen Spaltung als Pyrophosphat, das einem schnellen Abbau im Körper unterliegt.

Die einzelnen Bisphosphonate unterscheiden sich durch 2 Seitenketten. Die R1-Seitenkette, die bei der Mehrzahl der gängigen Bisphosphonate aus einer Hydroxylgruppe besteht, bestimmt die Affinität zu Festphasenkalziumphosphat an der Knochenoberfläche. Die R2-Seitenkette ist hingegen ausschlaggebend für die antiresorptive Aktivität. Durch den Einbau einer primären Aminogruppe kann gegenüber einer reinen Alkylseitenkette die antiresorptive Aktivität deutlich gesteigert werden. Die derzeit wirksamsten Verbindungen weisen heterozyklische Seitenketten auf.

Wirkmechanismen

Bisphosphonate hemmen v.a. die osteoklastäre Knochenresorption. Sie führen über eine Beeinträchtigung von Reifung und Differenzierung sowie durch Induktion der Apoptose zu einer Verringerung der Osteoklastenzahl. Zudem beeinträchtigen Bisphosphonate Chemotaxis, Adhäsion und Aktivität der Osteoklasten. Diese Wirkungen führen letztendlich zu einer positiven Kalziumbilanz und einer Zunahme des Knochenmineralgehalts.

Bisphosphonate binden bevorzugt an Stellen erhöhten Knochenumbaus, insbesondere im Bereich der Resorptionslakunen zwischen Osteoklasten und der arrodierten Knochenoberfläche. Diese Anreicherung ist Grundlage der direkten Hemmung der Osteoklasten. Nach der intrazelluären Aufnahme der Bisphosphonate kommt es in den Osteoklasten zu einer Störung des zellulären Stoffwechsels, die sich in einer Verminderung zellulärer Leistungen, insbesondere der Ausbildung eines funktionsfähigen Zytoskeletts und dem für die Knochenresorption entscheidenden Bürstensaum, zeigt und schließlich zur Apoptose führen kann.

Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen werden zunehmend besser verstanden. Es bestehen dabei deutliche Unterschiede zwischen verschiedenen Bisphosphonaten. Relativ einfache Verbindungen, wie Clodronat oder Etidronat, die eine ausgeprägte Strukturähnlichkeit zu anorganischem Pyrophosphat aufweisen, können zu nicht hydrolisierbaren Analoga von ATP metabolisiert werden. Die intrazelluläre Akkumulation dieser ATP-Analoga führt zu einer Hemmung essenzieller Stoffwechselprozesse und letztendlich zur Apoptose.

Im Gegensatz dazu werden Aminobisphosphonate intrazellulär nicht metabolisiert. Sie wirken vielmehr über eine Hemmung des Mevalonatstoffwechselwegs, was eine Störung der posttranslationellen Modifizierung verschiedener Proteine nach sich zieht. Durch die Unterbindung des Mevalonatstoffwechsels wird v.a. die Prenylierung GTP-bindender Proteine gestört, die Voraussetzung für deren korrekte Verankerung an der Innenseite der Zellmembran ist. Eine Funktionsminderung dieser wichtigen Signalproteine bedingt einen Funktionsverlust der Osteoklasten und induziert letztendlich die Apoptose.

Die intrazelluären Effekte der Bisphosphonate scheinen nicht osteoklastenspezifisch zu sein, sondern sind theoretisch auch in anderen Zellen möglich. Die physiologisch weitgehend selektive Wirkung auf Osteoklasten resultiert v.a. aus der lokal extrem hohen Konzentration und der langen Halbwertszeit sowie aus der relativ hohen Endozytosekapazität von Osteoklasten.

Verabreichung

Bisphosphonate können oral oder parenteral verabreicht werden. Allerdings ist die Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation relativ gering. Nur etwa 1-5% der verabreichten Bisphosphonatdosis werden resorbiert. Dennoch können auch mit diesen vergleichsweise geringen Mengen zufriedenstellende Therapieergebnisse erzielt werden. Für einen raschen Wirkungseintritt ist jedoch eine parenterale Verabreichung zu bevorzugen.

Da die Bisphosphonate mit 2-wertigen Kationen Komplexe bilden können, wird die Resorption durch eine begleitende Nahrungsaufnahme oder kalziumhaltige Getränke wie Milch zusätzlich eingeschränkt. Aus diesem Grund sollten Bisphosphonate immer mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Nach parenteraler Verabreichung werden Bisphosphonate rasch an kalziumhaltige Gewebe gebunden. Nicht im Knochen gebundene Bisphosphonate werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Metabolisierung der Bisphosphonate ist vernachlässigbar gering. Innerhalb des Skeletts werden Regionen mit erhöhtem Umsatz bevorzugt. Eine vermehrte Anreicherung findet v.a. in den Resorptionszonen unterhalb der Osteoklasten statt. Die im Organismus retinierte Menge ist von der verabreichten Gesamtdosis abhängig, nicht von der Infusionsgeschwindigkeit.

Die Halbwertszeit von Bisphosphonaten wie Pamidronat beträgt im Blut etwa 45 min, im Knochen jedoch vermutlich bis zu 10 Jahre. Dennoch verlieren die Bisphosphonate im Knochen rasch ihre therapeutische Wirkung, da sie im Verlauf der kontinuierlich ablaufenden Umbauvorgänge von der Oberfläche in das Knocheninnere verlagert werden. Für die Wirkung ist jedoch die Oberflächenbindung am Knochen mit der Möglichkeit der Ablösung und der nachfolgenden zellulären Aufnahme in die Osteoklasten entscheidend. Aus diesem Grund ist eine Intervalltherapie in kurzen Abständen notwendig.

Nebenwirkungen

Bisphosphonate sind i.A. sehr gut verträglich. Nebenwirkungen treten relativ selten auf und sind dann i.d.R. nur gering ausgeprägt. Dies lässt sich v.a. auf die rasche Aufnahme in das Knochengewebe und somit auf die relativ kurze Verweildauer in der Zirkulation sowie auf das Fehlen toxischer Metabolite zurückführen. Das Nebenwirkungsprofil unterscheidet sich bei Verabreichung als Infusion bzw. in Tablettenform geringfügig.

Gastrointestinale Nebenwirkungen: Diese stehen v.a. bei oraler Verabreichung im Vordergrund. Sie können die Durchführbarkeit der oralen Behandlung einschränken oder gar - wie bei den meisten Aminobisphosphonaten - unmöglich machen. Für die orale Therapie von Knochenmetastasen sind Clodronat und Ibandronat am ehesten geeignet. Bei oraler Applikation von Clodronat treten dosisabhängig bei 2-10% der Patienten gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie oder epigastrische Schmerzen auf. Neuere Verbindungen, wie die meisten Aminobisphosphonate, können gelegentlich zu schweren ulzerierenden Ösophagitiden führen und sind deshalb - mit Ausnahme von Ibandronat - nicht für die orale Therapie geeignet.

Hypokalzämie: Da Bisphosphonate mit Kalzium Komplexe bilden können, ist gelegentlich das Auftreten einer passageren Hypokalzämie möglich, die aber i.d.R. asymptomatisch bleibt und wenn notwendig durch exogene Kalziumgaben leicht beherrschbar ist. Allerdings können unter gleichzeitiger Therapie mit Aminoglykosiden schwere, klinisch relevante Hypokalzämien auftreten, sodass diese Therapiekombination nur mit äußerster Zurückhaltung eingesetzt werden sollte.

Nephrotoxizität: Bei i.v. Applikation größerer Bisphosphonatmengen ist Vorsicht geboten, da es in einzelnen Fällen bei schneller Infusion hoher Dosen, insbesondere bei gleichzeitig vorliegendem Volumenmangel, zur Ausbildung eines akuten Nierenversagens gekommen ist. Ursache hierfür könnte die Bildung von unlöslichen Komplexen sein, die in der Niere zurückgehalten werden. Die Nephrotoxizität lässt sich deutlich verringern, wenn die Bisphosphonate langsam und in einem großen Flüssigkeitsvolumen appliziert werden. Bei den stärkeren Bisphosphonaten, die in geringeren Mengen eingesetzt werden, scheint eine schwächere Verdünnung und z.T. eine wesentlich kürzere Applikationszeit bis hin zur Bolusgabe auszureichen.

Akut-Phase-Reaktion: Nach Infusion von Aminobisphosphonaten wie Pamidronat oder Ibandronat tritt bei etwa 10-20% der Patienten ein vorübergehender akuter Temperaturanstieg von 1-2 Grad Celsius auf, begleitet von grippeähnlichen Beschwerden wie Kopf-, Glieder-, Knochen- oder Gelenkschmerzen. Diese Akut-Phase-Reaktion, die mit einem Abfall der Lymphozytenzahlen im peripheren Blut und einem Anstieg der Konzentration des C-reaktiven Proteins einhergehen kann, ereignet sich insbesondere 12-24 Stunden nach der ersten Bisphosphonatgabe und bildet sich innerhalb von 3 Tagen spontan zurück, selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird. Bedingt werden diese Beschwerden durch eine Freisetzung von Zytokinen, insbesondere von Interleukin-6, Tumornekrosefaktor-alpha und Interferon-gamma. Bei Bedarf kann eine symptomorientierte Behandlung mit nicht steroidalen Antiphlogistika durchgeführt werden.

Bisphosphonate zur Behandlung tumorinduzierter Knochenveränderungen

Beeinflussung von Knochenschmerzen: Im Vordergrund der Beschwerden durch Knochenmetastasen stehen v.a. Schmerzen in den befallenen Knochenbereichen. Zahlreiche Studien belegen, dass eine orale oder i.v. Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit tumorinduzierten Knochenveränderungen zu einer Verringerung der Schmerzen führen kann. Die Reduktion der Knochenschmerzen kann bereits wenige Tage nach Beginn der Behandlung eintreten und bei Fortführung der Therapie Monate bis Jahre anhalten. Ein direkter Vergleich zwischen der analgetischen Potenz der unterschiedlichen Bisphosphonate liegt derzeit nicht vor. Allerdings scheint eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für die einzelnen Bisphosphonate zu bestehen. Die Höhe der notwendigen Bisphosphonatdosis scheint dabei von der Ausdehnung der Erkrankung im Skelettsystem und von der proliferativen Aktivität des Tumorgeschehens abhängig zu sein. Die analgetische Wirkung der Bisphosphonate ist von der Verabreichungsform abhängig. Bei i.v. Therapie kommt es zu einem vergleichsweise rascheren Wirkungseintritt und zu einem ausgeprägteren Effekt. Aus diesem Grund wird hinsichtlich der Schmerzkontrolle bei symptomatischen Patienten die i.v. gegenüber der oralen Applikation bevorzugt.

Beeinflussung der tumorinduzierten Knochenveränderungen: Bei Patienten mit tumorinduzierten Knochenveränderungen wird der Nutzen einer Bisphosphonatbehandlung i.d.R. über die Senkung der Häufigkeit sog. Knochenereignisse definiert. Dazu zählen pathologische Frakturen, spinale Kompressionssyndrome, hyperkalzämische Episoden sowie die Notwendigkeit der Durchführung lokaler radiotherapeutischer oder chirurgischer Therapiemaßnahmen. Der Nutzen der Bisphosphonate ist v.a. bei Patienten mit Mammakarzinomen und multiplen Myelomen belegt [Berenson JR 2002] [Pavlakis N 2002] [Hillner BE 2003]. In zahlreichen Studien konnte dabei gezeigt werden, dass Bisphosphonate zu einer signifikanten Prävention von Knochenkomplikationen und zu einer Verzögerung des Tumorfortschreitens im Skelettsystem führen. Damit lässt sich bei nur minimalen Nebenwirkungen der Bisphosphonattherapie die allgemeine Lebensqualität der Patienten erheblich verbessern. Mit Ausnahme von Untergruppen spiegelt sich dies jedoch bei beiden Entitäten nicht im Gesamtüberleben wider.

Bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und Knochenbeteiligung kann durch eine Bisphosphonattherapie die Häufigkeit von Knochenereignissen um etwa ein Viertel reduziert werden [Hortobagyi GN 1998] [Theriault RL 1999] [Lipton A 2000] [Rosen LS 2001] [Berenson JR 2001]. Zudem wird die Zeit bis zum Auftreten der ersten Komplikationen im Knochensystem signifikant verlängert. Aus diesem Grund sollten alle Patientinnen mit Knochenmetastasen eine kontinuierliche orale oder eine intermittierende i.v. Bisphosphonatbehandlung erhalten, solange sich Knochenmanifestationen nachweisen lassen. Der prophylaktische Einsatz von Bisphosphonaten bei fehlendem Nachweis einer Knochenmetastasierung geht in der Behandlungssituation mit Vorliegen von Metastasen mit keinem klaren Nutzen einher und ist dementsprechend nicht indiziert. In der adjuvanten Behandlungssituation ist der Stellenwert der Bisphosphonate derzeit nicht abschließend geklärt. Die bisherigen Ergebnisse sind z.T. widersprüchlich [Diel IJ 1998] [Powles T 2002] [Saarto T 2001]. In der größten randomisierten Studie konnte durch eine adjuvante Therapie mit Bisphosphonaten zumindest während der Behandlungsphase eine Senkung der Inzidenz von Knochenmetastasen erreicht werden. Diese Effekte gingen mit einem Überlebensvorteil einher.

Auch bei Patienten mit multiplem Myelom lässt sich durch Einsatz von Bisphosphonaten das Eintreten von Knochenereignissen verhindern [Berenson JR 1996] [Berenson JR 2002]. Insbesondere die Häufigkeit vertebraler Frakturen kann um etwa 40% gesenkt werden. Ähnlich wie beim Mammakarzinom ist auch beim multiplen Myelom der Nutzen eines frühzeitigen Einsatzes von Bisphosphonaten bei Fehlen von Knochenmanifestationen nicht klar bewiesen und dementsprechend außerhalb klinischer Studien nicht indiziert.

Während für das Mammakarzinom und das multiple Myelom umfangreiche Ergebnisse vorliegen, die den Nutzen einer Bisphosphonattherapie dokumentieren, ist die Datenlage für andere maligne Erkrankungen weniger ergiebig. Die Ergebnisse zweier randomisierter Studien mit dem Aminobisphosphonat Zoledronat belegen jedoch auch bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom bzw. anderen soliden Tumoren die Wirksamkeit einer Bisphosphonattherapie [Saad F 2002] [Rosen LS 2001].

Dementsprechend sollten alle Patienten mit tumorinduzierten Knochenveränderungen eine Bisphosphonatbehandlung erhalten (s. Tab. 11.4). Bei rascher Progression und/oder ausgeprägten Beschwerden bietet sich aufgrund des rascheren Wirkungseintritts v.a. eine i.v. Therapie an. Nach Stabilisierung bzw. bei langsamer Progression und/oder bei geringen Beschwerden kann eine orale Bisphosphonatgabe in Betracht gezogen werden.

Tab. 11.4: Bisphosphonate zur Behandlung tumorinduzierter Knochenveränderungen: Indikationen, Präparate und Verabreichungsweise

Mammakarzinom

Indikation: manifeste Knochenmetastasierung

Intermittierende i.v. oder kontinuierliche orale Bisphosphonatbehandlung, solange sich Knochenmanifestationen nachweisen lassen.

i.v. Bisphosphosphonate: 

  • Therapiestandard
  • Therapiewiederholung alle 3-4 Wochen
  • Rascherer Wirkungseintritt
  • Einsatz v.a. bei rascher Progression und/oder ausgeprägten Beschwerden

Substanzen:

  • Pamidronat: 90 mg in 500 ml 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Glukoselösung über 2 Stunden
  • Zoledronat: 4 mg in 100 ml 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Glukoselösung über 15 min
  • Ibandronat: 6 mg über 1 Stunde

orale Bisphosphosphonate: 

  • u.U. nach Stabilisierung, bei langsamer Progression und/oder bei geringen Beschwerden
  • Substanz: Clodronat (1 600 mg/Tag)

Indikation: Fernmetastasierung, aber keine Knochenmetastasierung

Nutzen nicht klar belegt, kein Einsatz außerhalb von Studien

Indikation: adjuvante Therapie

Studienergebnisse widersprüchlich, kein generelle Empfehlung außerhalb von Studien

 

Multiples Myelom

Indikation: Osteolysen

Intermittierende i.v. oder kontinuierliche orale Bisphosphonatbehandlung, solange sich Knochenmanifestationen nachweisen lassen.

i.v. Bisphosphosphonate: 

  • Therapiestandard
  • Therapiewiederholung alle 3-4 Wochen
  • Rascherer Wirkungseintritt
  • Einsatz v.a. bei rascher Progression und/oder ausgeprägten Beschwerden

Substanzen:

  • Pamidronat: 90 mg in 500 ml 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Glukoselösung über 2 Stunden
  • Zoledronat: 4 mg in 100 ml 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Glukoselösung über 15 min

orale Bisphosphosphonate: 

  • u.U. nach Stabilisierung, bei langsamer Progression und/oder bei geringen Beschwerden
  • Substanz: Clodronat (1600 mg/Tag)

Indikation: kein Nachweis von Osteolysen

Nutzen nicht klar belegt, kein Einsatz außerhalb von Studien

 

Andere solide Tumoren

Indikation: Nachweis von Knochenmetastasen

  • Intermittierende i.v. Bisphosphonatbehandlung (alle 3-4 Wochen)
  • Substanz: Zoledronat (4 mg in 100 ml 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Glukoselösung über 15 min)

Literaturreferenzen:

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    Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma.
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    Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled trial. Protocol 18 Aredia Breast Cancer Study Group.
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Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"
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