Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
SitemapSitemap  


Ibritumomab-Tiuxetan: Das erste Radioimmuntherapeutikum seiner Klasse

Abstract | Bild-(Ton-)Präsentation siehe hier
Autor/en: Robert O. Dillman, M.D., F.A.C.P., University of California Irvine, Hoag Cancer Center, Newport Beach, California, U.S.A.
Letzte Änderung: 12.05.2004

90Y-Ibritumomab Tiuxetan ist das erste radiomarkierte Antikörperpräparat, das für die Behandlung menschlicher Malignome zugelassen ist. Die arzneimittelrechtliche Zulassung wurde in den USA im Februar 2002 für die "Behandlung von rezidivierten oder refraktären niedrig malignen, follikulären oder transformierten B-Zell Lymphomen, einschließlich Patienten mit einem Rituximab-refraktären follikulären Lymphom", erteilt. Ibritumomab-Tiuxetan wird in einem standardisierten Therapieschema in Kombination mit Rituximab verabreicht, welches ebenfalls gegen das CD20-Antigen gerichtet ist.
Ibritumomab ist der ursprüngliche Maus-Antikörper, der für die Herstellung des chimären Antikörpers Rituximab modifiziert wurde. Das Präparat ermöglicht die Chelatbildung zwischen 90Y, einem Isotop, das nur reine Beta-Strahlung emitiert, und dem Linker Tiuxetan, N-[2-bis(carboxymethyl) amino]-3-p-isothiocyanatophenyl)-propyl-[N-[2-bis (carboxymethyl)-amino-2-(methyl)-ethyl]-glycin, auch bezeichnet als MX-DTPA (Diethylentriaminpenta-Essigsäure). Tiuxetan ist durch Thioharnstoff-Bindungen kovalent an die Aminosäuren Lysin und Arginin im Ibritumomabmolekül gebunden. Der murine Träger-Antikörper garantiert eine kürzere Halbwertszeit im Blutkreislauf, so dass die unspezifische Strahlenexposition verringert wird. Der Behandlung wird in den USA eine Gabe von 111In-Ibritumomab-Tiuxetan vorangestellt, um eine angemessene Biodistribution zu überprüfen. Unmarkiertes Rituximab wird gleichzeitig verabreicht, um zirkulierende CD20-positive Zellen abzufangen und CD20-Zellen in der Milz und dem Knochenmark zu binden, wodurch die Biodistribution des 90Y-Produktes verbessert wird.

Klinische Studien mit Ibritumomab-Tiuxetan konnten durchgängig eine Antitumor-Wirksamkeit mit akzeptabler und vorhersehbarer Toxizität zeigen. Eine multizentrische Phase-I/II-Studie mit 51 Patienten ermittelte anhand der Knochenmarksuppression als dosislimitierender Toxizität eine maximal tolerierte Dosis (MTD) von 0,4 mCi/kg. Die objektive Gesamtansprechrate lag bei 67% mit einer medianen Ansprechdauer von mehr als einem Jahr. Die meisten Patienten dieser Studie litten an einem indolenten B-Zell-Lymphom; es waren aber auch wenige Patienten mit einem Mantelzell- oder großzelligem B-Zell-Lymphom beteiligt. In dieser und weiteren Studien wurde die Auswahl zur Teilnahme auf Patienten mit einer Knochenmark infiltration durch Lymphomzellen von weniger als 25% limitiert.

Basierend auf dieser Phase-I-Studie, wurde eine Maximaldosis von 0,3 mCi/kg für Patienten mit leichter Thrombozytopenie (100.000-149.000/mm³) empfohlen. Eine anschließend durchgeführte Studie mit 30 Patienten, die an einem rezidivierten indolenten Lymphom litten, erzielte eine 83%ige Ansprechrate mit einer medianen Ansprechdauer von mehr als einem Jahr bei Patienten mit einem follikulären Lymphom.

In einer randomisierten Studie wurde Ibritumomab-Tiuxetan mit den zwei Rituximab-Vortherapien von je 250 mg/m² mit der Standard-Rituximabbehandlung von 4 x 375 mg/m² verglichen. In diese Studie wurden 143 Patienten mit rezidiviertem indolenten oder transformiertem B-Zell-Lymphom aufgenommen, von denen 80% eine follikuläre Histologie aufwiesen. Die Radioimmuntherapie führte zu einer höheren Ansprechrate (80% vs. 56%, p = 0,002) und einer höheren kompletten Remissionsrate (30% vs. 16%, p=0,04).

Ibritumomab-Tiuxetan wurde ebenfalls bei 54 Patienten mit einem indolenten Lymphom (kleinzelliges B-Zell- und follikuläres Lymphom) verabreicht, die aufgrund des Fehlens eines objektiven Ansprechens oder eines nicht dauerhaften Ansprechens von weniger als 6 Monaten als refraktär gegenüber Rituximab eingestuft worden waren. Die Gesamtansprechrate lag bei 74%, die Rate kompletter Remissionen betrug 16%. Die mediane Ansprechdauer war 8,6 Monate. Bei den Rituximab-refraktären Patienten, die keine zirkulierenden B-Zellen zur Behandlungszeit aufwiesen (vermutlich aufgrund verbliebener Rituximab-Bindungen aus früheren Therapien), lag die Ansprechrate nur bei 47% verglichen mit 88% (p = 0,003) für Patienten, die zirkulierende CD20-positive B-Zellen besaßen.

Sicherheitsdaten für Ibritumomab-Tiuxetan wurden anhand von 349 Patienten aus 5 verschiedenen Studien ermittelt. Akute Toxizitäten waren infusionsbedingt und mit einer Reduktion von zirkulierenden CD20-positiven B-Zellen durch Rituximab assoziiert. Die vornehmliche subakut auftretende Toxizität bestand in einer Knochenmarksuppression, die sich durch eine Panzytopenie manifestierte, deren Nadir typischerweise im zweiten Monat nach der Behandlung auftrat. Die Zellwerte normalisieren sich im dritten Monat. Bei 60% der Patienten wurden Grad 3- oder 4-Zytopenien beobachtet. Eine Grad 4-Anämie (<6,5 g/dl), -Neutropenie (<500 Granulozyten/mm³) und -Thrombozytopenie (<10.000 Thrombozyten/mm³) wurden jeweils bei 4%, 30% und 10% der Patienten beobachtet. Circa 20% der Patienten erhielten Blut- und/oder Thrombozyten-Transfusionen; 7% wurden aufgrund von Infektionen in die Klinik aufgenommen. Initial fand eine Suppression der natürlichen Killerzellen statt; diese erholten sich jedoch innerhalb von 3 Monaten auf die Werte vor der Behandlung. Eine Hypogammaglobulinämie wurde nicht beobachtet. Die Sicherheit der Ibritumomab-Tiuxetan-Behandlung war für Patienten <65 Jahre (n = 217) und >/= 65 Jahre (n = 132) vergleichbar. Das größte theoretische chronische oder Langzeit-Risiko besteht in der Entwicklung einer Myelodysplasie oder akuten Leukämie. Dies wurde bei weniger als 2% der Patienten berichtet, wobei das jährliche Risiko nicht höher als bei der gesamten Lymphompopulation liegt.

Nachfolgende Analysen konnten zeigen, dass die Ansprechraten (86% vs. 72%) und kompletten Remissionsraten (49% vs. 28%) für die Patienten höher waren, die vor der Ibritumomab-Tiuxetan-Gabe nur eine vorherige zytotoxisches Therapie erhalten hatten. Neuere Analysen zeigten, dass 37% der mit Ibritumomab-Tiuxetan behandelten Patienten eine komplette Remission erreichen, die über 2 Jahre anhält; die mediane Ansprechdauer lag bei 2,4 Jahren. Patienten, die nach der Ibritumomab-Tiuxetan-Behandlung ein Rezidiv entwickelten, konnten sicher und effektiv mit einer erneuten zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden - einschließlich einer Hochdosischemotherapie mit Stammzellreinfusion.

Zusammenfassung:
Eine Behandlung mit Ibritumomab-Tiuxetan ist klinisch genauso wirksam wie mehrere zytotoxische Chemotherapiezyklen bei akzeptabler Verträglichkeit. Die Ibritumomab-Tiuxetan-Therapie sollte bei Patienten mit einem indolenten Lymphom in Betracht gezogen werden, die nach der First-line-Therapie ein Rezidiv entwickelt haben, über eine adäquate Knochenmarkreserve verfügen und weniger als 25% Knochenmarkinfiltration mit CD20-positiven Zellen aufweisen.

Sponsoren
Mit freundlicher Unterstützung durch Schering Deutschland GmbH:
mehr 
Die Vorträge sind vollständig als Bild-(Ton-)Präsentationen publiziert (RealPlayer wird für den Ton benötigt). Folgen Sie diesem Link: [Mehr]