Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Bendamustin: Therapiekonzepte heute und morgen

Autor/en: Petra Eißfeller, POMME-med München
Letzte Änderung: 30.11.2010

In Deutschland hat sich Bendamustin bereits im klinischen Alltag in der Hämatologie bewährt. Durch die gute Kombination von Wirksamkeit und Verträglichkeit ist Bendamustin auch dann mit sehr gutem Therapieerfolg einsetzbar, wenn andere Therapien nicht durchführbar sind oder versagen. Dies war die Schlussfolgerung aus einem interaktiven Symposium der Mundipharma GmbH anlässlich der Jahrestagung der deutschsprachigen Fachgesellschaften für Hämatologie und Onkologie vom 1. bis 5. Oktober 2010 in Berlin. Anhand von Fallbeispielen schilderten Referenten aus Deutschland, Österreich und der Schweiz eigene Erfahrungen mit Bendamustin bei Patienten mit indolenten Lymphomen, Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) und Multiplem Myelom. Seit einigen Jahren wird Bendamustin auch weltweit in klinischen Studien weiterentwickelt. Inzwischen liegen Zulassungen für die unterschiedlichen Indikationen auch in den USA, Europa und Japan vor.

Indolente Lymphome: B-R bewährt sich im klinischen Alltag

Bendamustin plus Rituximab (B-R) hat sich in einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie der Studiengruppe indolente Lymphome (StiL) bei Patienten mit unvorbehandelten follikulären, indolenten und Mantelzell-Lymphomen als signifikant wirksamer als das konventionelle CHOP-R gezeigt. Darüber hinaus war B-R auch noch besser verträglich [Rummel MJ ASH 2009 Abstr. 405] (ONKODIN ASH-Report 2009 zu Abstr. 405). Die Patienten im B-R-Arm lebten im Median 20,1 Monate länger progressionsfrei als die Patienten, die CHOP-R erhalten hatten, und die Zeit bis zur nächsten Behandlung war unter B-R ebenfalls signifikant länger.

Wie effizient sich das B-R-Schema auch in der täglichen Routine erweist, verdeutlichte Prof. Dr. med. Christoph Renner an Hand von 2 Kasuistiken aus eigener Praxis im Universitätsspital Zürich: Bei einem 71-jährigen Patienten mit diffusen Oberbauchbeschwerden wurde durch Endosonographie mit Biopsie ein Marginalzonenlymphom im Stadium IV diagnostiziert. Die darauf initiierte Behandlung mit R-COP musste aufgrund gravierender Nebenwirkungen in Form von Polyneuropathie (PNP) und nach einer Episode febriler Neutropenie nach 2 Zyklen abgebrochen werden. Nach Diskussion der verschiedenen Therapiemöglichkeiten erfolgte ein Wechsel auf B-R. Hauptargumente für diese Therapieentscheidung waren die hohe Wirksamkeit, die geringe Rate an febriler Neutropenie und die fehlende bzw. minimale PNP-Rate von B-R.

Im zweiten Fall zeigte ein 53-jähriger, sportlich aktiver Patient in sehr gutem Allgemeinzustand ein Naevus naevozellularis pigmentosus am rechten Oberschenkel. 6 Monate nach dessen chirurgischer Resektion traten multiple rötlich-livide Knoten in Gesicht, Nacken und Stammbereich auf. Die Dermatopathologie ergab die Diagnose eines niedrig-malignen kutanen B-Zell-Lymphoms vom Typ eines Marginalzonenlymphoms im Stadium IV mit kutanen, ossären und nodalen Manifestationen. Aufgrund der hervorragenden Daten der StiL-Studiengruppe zur Effektivität und Verträglichkeit wurde als Erstlinienbehandlung die Immun-Chemotherapie-Kombination B-R eingesetzt. Als nach 6 erfolgten Zyklen B-R eine komplette Remission erreicht wurde, stellte sich die Frage nach einer Erhaltungstherapie.

Daten aus der PRIMA-Studie legen bei follikulären Lymphomen eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über einen Zeitraum von 2 Jahren nach einer CHOP-R-Induktionstherapie nahe. Ob der Zeitraum einer zweijährigen Erhaltungstherapie mit Rituximab nach abgeschlossener First-line Immunochemotherapie mit B-R optimal ist, oder ob eine längere Dauer von 4 Jahren bessere Ergebnisse erzielt, prüft die momentan laufende NHL7-2008-Studie der StiL. In dieser Studie wählte die Studiengruppe basierend auf den überzeugenden Ergebnissen ihrer Phase-III-StiL-Studie die B-R-Therapie bereits als neuen First-line Standard.
Im Fall des 53-jährigen Patienten ging man sowohl in der TED-Abstimmung als auch in der Praxis davon aus, dass die komplette Remission aufgrund seines fitten Allgemeinzustandes auch ohne Erhaltungstherapie aufrecht erhalten werden könne.

B-R ist auch bei Mantelzell-Lymphomen von hohem Nutzen

Das Mantelzell-Lymphom (MCL)ist eine spezielle Entität von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen, die durch besondere klinische und biologische Eigenschaften gekennzeichnet ist. Das MCL besitzt eine im Vergleich zu anderen Lymphom-Entitäten ungünstige Prognose. Besonders die hohe Rate an Rezidiven stellt eine therapeutische Herausforderung dar.

Prof. Dr. med. Johannes Drach, Wien, stellte im Rahmen des Symposiums zwei interessante Fälle vor. Im ersten Fall wurde bei einem 73-jährigen Patienten mit generalisierter Lymphadenopathie ein Mantelzellkarzinom im Stadium IV diagnostiziert. Als Vorerkrankungen lagen eine koronare Herzerkrankung und eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung vor. In der interaktiven TED-Abstimmung im Rahmen des Symposiums stimmten 58% der Teilnehmer für eine B-R-Therapie, 20% für CHOP-R und 10% für die Induktionstherapie mit anschließender Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation. Prof. Drach hatte für diesen Patienten tatsächlich selbst eine Therapie aus 6 Zyklen B-R gewählt, mit der eine komplette Remission erreicht wurde, die bislang 12 Monate anhält. Es traten keine klinisch relevanten Toxizitäten im Zuge der Behandlung auf.

Ein weiterer Patient zeigte 18 Monate nach einer kompletten Remission durch CHOP-R-Behandlung eine progressive Zunahme von Lymphknoten mit nachfolgender generalisierter Lymphadenopathie, B-Symptomen und Splenomegalie. Bezüglich einer Rezidivtherapie bei diesem MCL-Patienten entschieden 65% in der TED-Abstimmung für die B-R-Kombination. Dies wird dadurch begründet, dass zu den neuen Therapieoptionen für das MCL Chemotherapie-Kombinationen gehören, die sich auf Bendamustin oder Fludarabin stützen, sowie zielgerichtete Therapien wie Rituximab, Bortezomib, Temsirolimus oder immunmodulatorische Substanzen. Die Analyse der Phase-III-StiL-Studie für das Kollektiv von 94 Patienten mit MCL ergab, dass die Patienten im B-R-Arm mit median 33 Monaten versus 23 Monaten im CHOP-R-Arm länger progressionsfrei lebten. Insbesondere das günstige Toxizitätsprofil macht B-R zur Methode der Wahl bei Patienten, die für Hochdosis-Therapien nicht geeignet sind, sowie bei Patienten mit rezidiviertem MCL. Basierend auf diesen Fakten, die die Wirksamkeit und ein günstiges Toxizitätsprofil für B-R beim MCL belegen, wählte Prof. Drach - wie die Mehrzahl der Teilnehmer in der TED-Abstimmung - eine Bendamustin-haltige Kombinationstherapie. Prof. Drach entschied sich für eine Dreierkombination bestehend aus Bendamustin, Rituximab und Bortezomib, die in einer Phase-II-Studie mit gutem Erfolg getestet worden war [Friedberg JW ASH 2009 Abstr. 924]; der Patient erreichte nach drei Zyklen eine PR, die seit März 2009 anhält.

B-R als Option in der Erstlinientherapie der CLL

Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) unterscheidet sich von den meisten übrigen Non-Hodgkin-Lymphomen durch eine regelmäßige Ausbreitung der entarteten B-Lymphozyten im Blut. Die Diagnose erfolgt bei meist zunächst noch asymptomatischen Patienten aufgrund erhöhter Leukozytenzahlen im Blut und den Nachweis eines charakteristischen Oberflächenmarkerprofils. Die CLL ist außer durch allogene Stammzelltransplantation bei jungen, fitten Patienten nicht heilbar. Professor Dr. med. Clemens M. Wendtner von der Uniklinik Köln wies darauf hin, dass man sich heutzutage hinsichtlich des Alters nicht mehr am kalendarischen, sondern am biologischen Alter orientieren müsse. Die Therapieschemata konnten durch verschiedene Studien in den letzten Jahren - insbesondere der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) - entscheidend verbessert werden.

In einem von Prof. Wendtner vorgestellten Fallbeispiel wurde bei einem 64-jährigen fitten Patienten mit CLL im Stadium Binet C nach 6 Zyklen FC-R eine komplette Remission erreicht. Die Behandlung mit FC-R gilt aufgrund der kürzlich auch im Lancet voll publizierten Ergebnisse der CLL8-Studie momentan als die Standard-Erstlinientherapie für CLL bei fitten Patienten.
In dieser Studie wurde die Kombination von Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) mit und ohne Rituximab gegeneinander verglichen. Durch Zugabe von Rituximab konnten zwar die Effektivitätsdaten gesteigert werden, allerdings nahmen in der Kombination FC-R auch die Nebenwirkungen nach den Common Toxiticity Criteria Grad 3 bis 4 deutlich zu: Die Rate an schweren Neutropenien stieg von 21,0 auf 33,7%, und in einem Viertel aller mit FC-R behandelten CLL-Patienten traten schwere Infektionen auf.
"Das hohe Nebenwirkungsprofil des FC-R-Regimes war der Auslöser nach Alternativen zu suchen", führte Prof. Wendtner aus. "Hier kommt Bendamustin ins Spiel, das Geschichte in der Behandlung der CLL hat, und für das ausreichend Phase-III-Daten zur Verfügung stehen."
Prof. Wendtner ging in diesem Zusammenhang auf die europäische "Intergroup"-CLL-Studie ein, in der Bendamustin gegen Chlorambucil bei 319 CLL-Patienten im Binet-Stadium B bzw. C verglichen wurde [Knauf WU 2009]. Die Gesamtremissionsrate unterschied sich mit 68% im Bendamustin-Arm und 31% im Chlorambucil-Arm signifikant (p<0,0001). Das Knochenmark-histologisch verifizierte komplette Ansprechen betrug unter Bendamustin 31%, unter Chlorambucil dagegen nur 2%. Der Studie zufolge bietet Bendamustin bei fortgeschrittener CLL eine bessere Effektivität als Chlorambucil bei gleichzeitig akzeptablem Toxizitätsprofil.
Im CLL2M-Protokoll wurde die Kombination B-R bei fitten CLL-Patienten in der Erstlinie eingesetzt. Die Ansprechrate betrug laut noch nicht vollständig publizierten Daten von Fischer 88%. Das mediane ereignisfreie Überleben ist nach 21 Monaten noch nicht erreicht.

Diese vielversprechenden Ergebnisse lieferten die Rationale dafür, die Effizienz von B-R im Rahmen einer Phase-III-Studie weiter zu verifizieren. Momentan wird B-R im CLL10-Protokoll im "Head to head"-Vergleich mit FC-R eingesetzt um zu prüfen, ob durch die Gabe von B-R eine vergleichbare Effektivität bei verminderter Toxizität erreichbar ist. Eine vorläufige Analyse von 100 der bislang 385 rekrutierten Patienten hat bereits ergeben, dass sich Gesamtansprechrate und die komplette Remission zwischen B-R und dem FC-R Erstlinien-Standard nicht nennenswert unterscheiden (Unterschied nicht größer als 15%). Prof. Wendtner kündigte an, dass die hervorragend rekrutierende CLL10-Studie voraussichtlich im September 2011 abgeschlossen sein wird.

Ganz aktuell startet derzeit die Rekrutierung für das CLL2P-Protokoll, in der die Kombination von Bendamustin mit Rituximab und Lenalidomid (BRL) als Phase-I/II-Studie bei Patienten mit refraktärer oder rezidivierter CLL untersucht wird.

Prof. Wendtner sieht Bendamustin zusammenfassend als einen wichtigen Baustein bei der Entwicklung weiterer Substanzkombinationen, die eine auf den Patienten zugeschnittene optimierte Therapie ermöglichen.

Bendamustin bereichert das Spektrum für individualisierte Therapieentscheidungen beim Multiplen Myelom

Die Entwicklung und Zulassung von neuen Substanzen und von modernen Kombinationen eröffnet insbesondere für Patienten mit Multiplem Myelom neue Optionen, zumal diese wegen oft schwerwiegender Krankheitsverläufe und Begleiterkrankungen vielfach nicht in Studien einbezogen werden können. Individualisierte Behandlungskonzepte sind hier von besonderer Bedeutung.

Beim Multiplen Myelom führt die entartete Vermehrung einer einzelnen Plasmazelle zur Produktion von funktionsuntüchtigen monoklonalen Antikörpern, sog. Leichtketten. Niereninsuffizienz und Osteolyse gehören zu den klinischen Folgen, wobei eine eingeschränkte Nierenfunktion bereits bei 50% der Patienten zur Zeit der Diagnosestellung besteht. Der Verlauf ist häufig fulminant, so dass das Überleben eines Betroffenen mit aktivem MM ohne Behandlung median nur bei 6 Monaten liegt.

Auch in dem von Priv.-Doz. Dr. med. Knop von der Universitätsklinik Würzburg vorgestellten Fallbeispiel eines 60-jährigen Patienten ohne relevanten Vorerkrankungen wurde die Myelomdiagnose (IgD &lamda;) erst ein Vierteljahr nach Beginn der Hämodialyse gestellt. Neben der CAST-Nephropathie mit terminaler Niereninsuffizienz wurde eine ausgeprägte Osteoporose ohne umschriebene Osteolysen festgestellt.

Als Standardtherapie beim MM wurde hochdosiertes Melphalan zunächst nur bei jungen Patienten mit guter Nierenfunktion eingesetzt, bis durch eine amerikanische Studiengruppe gezeigt werden konnte, dass diese Therapie auch bei älteren Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz angewendet werden kann. Beim 4. Krankheitsprogress dieses Patienten bestand zusätzlich zur Niereninsuffizienz eine Polyneuropathie (PNP), die die Wahl eines weiteren Rezidivprotokolls erschwerte. Eine Kombination von Bendamustin, Prednisolon und der immunmodulatorisch wirksamen Substanz Thalidomid hätte zwar die Chance auf eine gute Krankheitskontrolle geboten, allerdings verbot sich die Gabe von Thalidomid bei manifester PNP.
Aufgrund des fehlenden neurotoxischen Potenzials entschieden sich die Therapeuten für eine Kombination aus Bendamustin, Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason. Die Applikation dieser Kombination erwies sich als sehr gut durchführbar, und eine partielle Remission konnte erreicht werden.
Priv.-Doz. Dr. Knop belegte mit diesem Fallbeispiel eines Patienten mit Multiplem Myelom, dass in manchen Fällen individualisierte Therapieentscheidungen nicht nur ihren Platz haben, sondern zwangsläufig mangels definierter Standardtherapie oder Studienteilnahme getroffen werden müssen.

Die vorgestellten Fallbeispiele der Experten zeigten, dass Bendamustin plus Rituximab wegen der günstigen Kombination von Wirksamkeit und Verträglichkeit im Durchbruch zur Erstlinientherapie bei indolenten Lymphomen und der CLL begriffen ist. Darüber hinaus stellt Bendamustin einen wertvollen Bestandteil für flexible Behandlungsoptionen in Fällen dar, für die aufgrund der Schwere andere Chemotherapie-Regimes nicht geeignet sind.

Quelle: Satelliten-Symposium "Bendamustin - Therapiekonzepte heute und morgen" am 3. Oktober 2010 anlässlich der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie vom 1. bis 5. Oktober 2010 in Berlin, unterstützt durch Mundipharma GmbH, Limburg

Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Mathias J Rummel, Norbert Niederle, Georg Maschmeyer, Andre Banat, Ulrich von Gruenhagen, Christoph Losem, Gerhard Heil, Manfred Welslau, Christina Balser, Ulrich Kaiser, Harald Ballo, Eckhart Weidmann, Heinz A Duerk, Dorothea Kofahl-Krause, Fritz Roller, Juergen Barth, Dieter Hoelzer, Axel Hinke, and Wolfram Brugger.
    Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany).
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 405
    [Abstract online]


  • Jonathan W. Friedberg, Julie M. Vose, Jennifer L Kelly, Faith Young, Jane Liesveld, James O. Armitage, Nicole Proia, Kim Cruttenden, and John P. Leonard.
    Bendamustine, Bortezomib and Rituximab in Patients (pts) Relapsed/Refractory Indolent and Mantle Cell Non-Hodgkin Lymphoma (NHL): a Multicenter Phase II Clinical Trial.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 924
    [Abstract online]


  • Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, Juliusson G, Postner G, Gercheva L, Goranov S, Becker M, Fricke HJ, Huguet F, Del Giudice I, Klein P, Tremmel L, Merkle K, Montillo M.
    Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia.
    Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4378-84. Epub 2009 Aug 3. PMID:19652068
    [Medline]


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ONKODIN ASCO-Report 2010: Rituximab + Lenalidomid first-line bei indolenten B-NHL