Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Lenalidomid induziert Ubiquitinierung und Degradierung von CSNK1A1 beim MDS del(5q)

Titel des Originals:

Lenalidomide Induces Ubiquitination and Degradation of CSNK1A1 in MDS with Del(5q).

Abstract-Nr.:

4

Jahr:

2014

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2014 124: Abstract 4

Autor/en:

Emma C. Fink, 1, Jan Krönke, MD1,2*, Slater N. Hurst1*, Namrata D. Udeshi, PhD3*, Tanya Svinkina3*, Rebekka K. Schneider, MD1*, Marie E. McConkey, PhD1*, Marcus Järås, PhD1*, Lars Bullinger, MD, PhD2, Steven A. Carr, PhD3* and Benjamin L. Ebert, MD, DPhil1

Institution/en:

1Division of Hematology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; 2Department of Internal Medicine III, University Hospital Ulm, Ulm, Germany; 3Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA

Zusammenfassung des Berichts

Del(5q)-Zellen haben durch den Verlust eines Allels nur eine Kopie des CSNK1A1-Gens. Durch die von Lenalidomid induzierte Ubiquitinierung von CSNK1A1 beim MDS del(5q) wird das klonale Zellwachstum unterdrückt, was die Effektivität der Substanz beim MDS del(5q) erklärt.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Suche nach einem bzw. dem Mechanismus der Wirksamkeit von Lenalidomid beim MDS del(5q). Untersuchung der deletierten Region auf Chromosom 5.

Fragestellung der Studie

Mechanismus der Wirksamkeit von Lenalidomid beim 5q- Syndrom?

Art der Studie

Grundlagen-Analyse

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

  • Untersuchung relevanter Gene (z. B. CSNK1A1, bekannt als Zielgen bei der Behandlung der AML) auf der deletierten Region des Chromosomes 5 beim MDS.
  • Proteinanalyse von CSNK1A1 mittels Westernblot.
  • Analyse der Ubiquitinierung von CSNK1A1 beim MDS del(5q)
  • im Zusammenhang mit der bekannten Aktivierung der CRBN-CRL4-E3-Ubiquitin-Ligase. Umfangreiche Maus-Experimente in konditionierten CSNK1A-Knock-out-Mäusen.

Ergebnisse, Toxizität

  • Nachweis, dass die Behandlung mit Lenalidomid die CSNK1A1-Proteinlevel beim MDS del(5q) reduziert.
  • In-vitro-Nachweis der durch Lenalidomid induzierten Ubiquitinierung und anschließende Degradierung von CSNK1A1 durch CRBN-CRL4.
  • Haploinsuffizienz von CSNK1A1 sensibilisiert Del(5q)-Zellen für Lenalidomid und führt zum p53-vermittelten Zelltod.
  • Nachweis einer nicht-konservierten Aminosäure als verantwortlich für diese Sensibilisierung.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Lenalidomid induziert die Ubiquitinierung und anschließende Degradierung von CSNK1A1 durch CRBN-CRL4. Haploinsuffizienz von CSNK1A1 sensibilisiert Del(5q)-Zellen für Lenalidomid und führt zum p53-vermittelten Zelltod.

Kommentar / Beurteilung

Sehr elegante Analyse eines möglichen Wirkmechanismus von Lenalidomid beim 5q- Syndrom.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Wolf-K. Hofmann

Institution:

III. Medizinische Klinik (Hämatologie und Onkologie), Universitätsmedizin, Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68167 Mannheim

Letzte Änderung:

11.02.2015