Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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6 Monate vs. 2 Jahre Antikoagulation mit Warfarin nach einer ersten, spontanen Lungenembolie

Titel des Originals:

Two Years Versus Six Months of Oral Anticoagulation after a First Episode of Unprovoked Pulmonary Embolism: The Padis PE Multicenter, Double-Blind, Randomized Trial.

Abstract-Nr.:

LBA3

Jahr:

2014

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2014 124: Abstract LBA3

Autor/en:

Francis Couturaud, MD, PhD1, Olivier Sanchez, MD, PhD2, Gilles Pernod, MD, PhD3, Patrick Mismetti, MD, PhD4, Patrick Jego, MD, PhD5, Elisabeth Duhamel, MD6, Karine Provost, MD7, Claire Bal dit Sollier, MB8, Emilie Presles, MS9, Philippe Castellant, MD10, Florence Parent, MD11, Pierre-Yves Salaun, MD, PhD12, Luc Bressollette, MD, PhD13, Michel Nonent, MD, PhD14, Philippe Lorillon, Pharm.D.15, Philippe Girard, MD16, Karine Lacut, MD, PhD17, Marie Guegan, MS18, Jean-Luc Bosson, MD, PhD19, Silvy Laporte, MS, PhD9, Christophe Leroyer, MD, PhD17, Herve Decousus, MD20, Guy Meyer, MD2 and Dominique Mottier, MD17

Institution/en:

1Department of Internal Medicine and Chest Diseases, Brest University Hospital Center, EA 3878 (GETBO), CIC INSERM 1412, GIRC Thrombose, CHU de Brest, France; 2Respiratory Unit, Georges Pompidou European Hospital, Paris, France; 3Department of vascular diseases, Grenoble University Hospital Center/TIMC-IMAG UMR 5525 / Themas/GIRC Thrombose, Grenoble, France; 4Clinical Pharmacology Unit, Saint-Etienne University Hospital Center, EA3065, GIRC Thrombose, Clinical Research Unit, Innovation and pharmacology, France; 5Department of Internal Medicine, Rennes University Hospital Center, Rennes, France; 6Unit of Internal Medicine, St Brieuc General Hospital Center, St-Brieuc, France; 7Unit of Cardiology, Lannion General Hospital Center, Lannion, France; 8Clinique des Anticoagulants D’Ile de France (C.R.E.A.T.I.F.), Centre hospitalo-Universitaire de Lariboisière, Paris, France; 9Clinical Research Unit, Innovation and pharmacology, Saint-Etienne University Hospital Center, EA3065, GIRC Thrombose, Clinical Research Unit, Innovation and pharmacology, France; 10Cardiology Unit, Brest University Hospital, EA4324, Brest, France; 11Respiratory Unit, Kremlin Bicêtre University Hospital Center, INSERM 999, GIRC Thrombose, Kremlin Bicêtre, France; 12Nuclear Medicine Unit, Brest University Hospital Center, EA 3878 (GETBO),, Brest, France; 13Vascular Ultrasound Unit, Brest University Hospital Center, EA 3878 (GETBO), GIRC Thrombose, Brest, France; 14Radiology Unit, Brest University Hospital Center, EA 3878 (GETBO),, Brest, France; 15Pharmacie Centrale, Centre Hospitalo-Universitaire de Brest, Université de Bretagne Occidentale, Brest, France; 16Département Thoracique, Institut Mutualiste Montsouris/ GIRC thrombose, Paris, France; 17Department of Internal Medicine and Chest Diseases, Brest University Hospital Center, EA 3878 (GETBO), CIC INSERM 1412, GIRC Thrombose, Brest, France; 18CIC INSERM 1412, Brest University Hospital Center, EA 3878 (GETBO), GIRC Thrombose, Brest, France; 19Clinical Investigation Center, Grenoble University Hospital Center, Grenoble, France; 20Clinical Pharmacology Unit, Saint-Etienne University Hospital Center, EA3065, GIRC Thrombose, Saint-Etienne, France

Zusammenfassung des Berichts

Mit einer 2-jährigen Antikoagulation nach erster, spontaner Lungenembolie werden Rezidive verhindert, ohne dass vermehrte Blutungen diesen Nutzen aufwiegen. Nach den 2 Jahren kommt es aber verstärkt zu Thromboembolierezidiven, die dann den Vorteil wettmachen. Eine fortgesetzte Antikoagulation, über 2 Jahre hinaus, sollte erwogen werden.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Bei Patienten mit einer ersten, spontanen Lungenembolie wird bisher eine zeitlich begrenzte Antikoagulation (meist 3 Monate, manchmal etwas länger) empfohlen. Einerseits fürchtet man Rezidivthromboembolien, wenn man die Antikoagulation absetzt. Wenn man andererseits die Antikoagulation verlängert, besteht zumindest das theoretische Risiko, dass vermehrte schwere Blutungen den Nutzen der verringerten Thromboembolierezidive aufwiegen. Viele Studien zu längerfristiger Antikoagulation haben auch gar nicht geprüft, welche Ereignisse im weiteren Verlauf, nach Beendigung der Therapiephase auftreten. Die optimale Dauer für die Antikoagulation bei Patienten mit spontaner, erster Lungenembolie ist deshalb bisher unklar.

Fragestellung der Studie

Wirksamkeit und Sicherheit einer 2-jährigen Antikoagulation mit Warfarin nach spontaner Lungenembolie.

Art der Studie

Multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Nach einer ersten 6-monatigen Antikoagulation werden die Patienten randomisiert zwischen

  • 18 Monaten, fortgesetzer Antikoagulation und
  • 18 Monaten Placebo.

Beide Gruppen werden anschließend, d.h. nach Ende der ersten 2 Jahre für weitere 2 Jahre nachbeobachtet.

Der primäre Zielparameter war das kombinierte Auftreten von Rezidivthromboembolien, schweren Blutungen und/oder Tod während der 18 monatigen Behandlungs- bzw. Placebo-Phase und der anschließenden 2-jährigen Nachbeobachtungszeit.

Ergebnisse, Toxizität

371 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Während der Behandlungsphase (die Behandlungsphase beginnt nach Abschluss der initialen 6-monatigen Antikoagulation, wenn die Patienten zwischen weiteren 18 Monaten Warfarin und Placebo randomisert werden) trat der kombinierte Endpunkt (d.h. Rezidivthromboembolien, Blutungen, Tod) bei 3,3% der Patienten in der Warfarin- und bei 13% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf (Hazard-Ratio (HR) 0,23; 95% Konfidenzintervall (KI) 0,09-0,55; p=0,0004). Wenn man nur Rezidivthromboembolien betrachtet, dann traten diese bei 1,7% der Warfarin-Patienten und 13,5% der Placebo-Patienten auf.

Währen der gesamten Studie (d.h. 18 Monate Warfarin oder Placebo plus 2 Jahre Nachbeobachtung) trat der kombinierte Endpunkt bei 20,8% der Warfarin-Patienten und 23,5% der Placebo-Patienten auf (HR 0,76; 95% KI 0,48-1,20; p=0,24) (Abbildung im Original). Wenn man nur Rezidivthromboembolien betrachtet, dann traten diese bei 17,9% der Warfarin-Patienten und 22,1% der Placebo-Patienten auf. Schwere Blutungen ereigneten sich während der gesamten Zeit bei 3,5% der Warfarin- und 2,5% der Placebo-Patienten.

13 Patienten starben in der Warfarin-Gruppe (4 durch Rezidivthromboembolien, 1 durch eine schwere Blutung). 6 Patienten starben in der Placebo-Gruppe aus anderen Gründen (keine Thromboembolie oder Blutung) (p=0,08).

Die überwiegende Zahl der Rezidivereignisse waren Lungenembolien (77,6%), davon die meisten (86,6%) wieder spontan, d.h. ohne Auslöser.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Nach einer initialen 6 monatigen Antikoagulation für eine erste spontane Lungenembolie erreicht die Fortsetzung mit weiteren 18 Monaten Antikoagulation eine starke Reduktion von Rezidivthromboembolien ohne relevant mehr Blutungen. Dieser Vorteil geht jedoch nach Beendigung der Antikoagulation, nach den zusätzlichen 18 Monaten wieder verloren.

Kommentar / Beurteilung

Die verlängerte Antikoagulation hat Rezidivthrombosen verhindert, ohne dass dieser Gewinn durch Blutungen "aufgezehrt" wurde. Interesssant ist jetzt, dass nach 2-jähriger Antikoagulation, wenn diese wieder beendet wird, der Gesamtvorteil verloren geht. Das spricht für eine Fortsetzung der Antikoagulation über 2 Jahre hinaus.

Es konnte bisher keine Subgruppe identifiziert werden, die besonders stark oder besonders wenig von der langfristigen Antikoagulation profitiert. Deshalb empfiehlt der Referent vorläufig allen Patienten eine Dauerantikoagulation anzubieten, es sei denn, es besteht ein klares Blutungsrisiko.

Die aktuelle Studie untersuchte nur die Wirkung von Warfarin, nicht von den neuen Nicht-Vitamin-K-Antagonisten (NOAC). Mit diesen Wirkstoffen ist eine langfristige Antikoagulation viel einfacher und weniger aufwändig. Bei der Einstein-Studie [EINSTEIN Investigators 2010] gab es einen ersten Ansatz, die Antikoagulationsdauer über 12 Monate hinaus zu verlängern. Ob eine unbefristete Dauerantikoagulation auch bei NOACs sinnvoll ist, muss aber noch gezeigt werden.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. A. Matzdorff

Institution:

Klinik für Hämatologie und Onkologie, Caritasklinik St. Theresia, Rheinstraße 2, 66113 Saarbrücken

Letzte Änderung:

11.12.2014


Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers A, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL, Piovella F, Schellong S.
    Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism.
    N Engl J Med. 2010 Dec 23;363(26):2499-510. PMID:21128814
    [Medline]