Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Thromboseprophylaxe mit einem Faktor-XI-Antisens-Oligonukleotid

Titel des Originals:

Factor XI Antisense Oligonucleotide for Prevention of Venous Thrombosis

Abstract-Nr.:

LBA1 *Highlight*

Jahr:

2014

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2014 124: Abstract LBA1

Autor/en:

Harry Roger Buller, Claudette Bethune, PhD2, Sanjay Bhanot, MD PhD2, David Gailani, MD3, Brett P. Monia, PhD4, Gary E. Raskob, PhD5, Annelise Segers6, Peter Verhamme, MD, PhD7 and Jeffrey I. Weitz, MD, FRCPC8

Institution/en:

1Dept of Vascular Medicine, Academic Medical Center, Amsterdam, Netherlands; 2ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, CA; 3Department of Pathology, Microbiology, and Immunology, Vanderbilt University, Nashville, TN; 4Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad, CA; 5College of Public Health, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK; 6Itreas, Amsterdam, Netherlands; 7Department of Cardiovascular Sciences, University Hospital Leuven, Leuven, Belgium; 8Thrombosis & Atherosclerosis Research Institute, Hamilton, ON, Canada

Zusammenfassung des Berichts

Es ist mit einem Faktor-XI-Antisens-Oligonukleotid (FXI-ASO) erstmals gelungen, postoperative Thrombosen wirksam zu senken, ohne das Blutungsrisiko zu steigern.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Bekanntermaßen führen Gewebsverletzungen zur Freisetzung von Tissue Faktor und zur Aktivierung des extrinsischen Gerinnungssystems.
Experimentelle Daten zeigen, dass auch das intrinsische Gerinnungssystem und insbesondere Faktor XI bei der Entstehung von Thrombosen eine wichtige Rolle spielen. Patienten mit kongenitalem F.-XI-Mangel haben seltener Thrombosen. Patienten mit F.-XI-Mangel bluten aber auch selten. Es stellt sich deshalb die Frage, ob durch eine artifizielle Senkung des F.-XI-Spiegels die Entstehung von Thrombosen reduziert werden kann, ohne dass das Blutungsrisiko steigt. Mit dem Antisens-Oligonukleotid ISIS 416858 (FXI-ASO) kann die F.-XI-m-RNA Expression in der Leber reduziert und der F.-XI-Spiegel im Plasma gesenkt werden.

Fragestellung der Studie

Patienten mit Knie-Arthroplastie haben ein hohes Thromboserisiko. In dieser Patientengruppe soll jetzt geprüft werden, ob mit verschiedenen Dosierungen von FXI-ASO und im Vergleich zu Enoxaparin das Auftreten von Thrombosen verhindert werden kann. Gleichzeitig soll das Blutungsrisiko dieses neuen Wirkstoffs untersucht werden.

Art der Studie

Unverblindet, randomisierte Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

300 Patienten mit Knie-Arthroplastie erhielten:

  • 9 s.c.-Injektionen von 200 mg FXI-ASO verteilt über 36 Tage vor der Operation, die letzten 3 Tage präoperativ. Eine weitere Dosis erhielten die Patienten 6 Std. nach der Operation und eine letzte Dosis am Tag 3 nach Operation.
  • 9 s.c.-Injektionen von 300 mg FXI-ASO wieder verteilt über 36 Tage vor der Operation, die letzten 3 Tage präoperativ, eine weitere Dosis 6 Std. nach der Operation und eine letzte am Tag 3 nach Operation.
  • Enoxaparin konnte prä- oder postoperativ begonnen, musste aber mindestens 8 Tage postoperativ fortgeführt werden.

Alle Patienten erhielten bei Symptomen oder, wenn asymptomatisch, zwischen dem 8. und 12. postoperativen Tag eine bilaterale Phlebographie.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Inzidenz symptomatischer und asymptomatischer venöser Thromboembolien. Der primäre Parameter für die Sicherheit war die Inzidenz schwerer und klinisch relevanter nicht schwerer Blutungen.

Ergebnisse, Toxizität

Bei den Patienten mit FXI-ASO war die aPTT verlängert und zwar bei den Patienten mit der höheren 300 mg Dosis stärker als mit der 200 mg Dosis. Die mittleren F.-XI-Spiegel am Tag der Operation lagen bei 38±1% (200 mg FXI-ASO), 20±1% (300 mg FXI-ASO) und 93±2% (Enoxaparin-Gruppe). Alle anderen Gerinnungsfaktoren und Tests (Quick, F. XII, F. IX, F. VIII) waren unverändert.

Wirksamkeit:

  • 26,9% venöse Thromboembolien mit 200 mg FXI-ASO;
  • 4,2% venöse Thromboembolien mit 300 mg FXI-ASO;
  • 30,4% venöse Thromboembolien mit Enoxaparin.

Damit war die Dosis 200 mg nicht unterlegen zu Enoxaparin.
Die 300 mg Dosis war überlegen zu Enoxaparin (p<0.001). 

Sicherheit:

  • 2,8% Blutungen mit 200 mg FXI-ASO;
  • 2,6% Blutungen mit 300 mg FXI-ASO;
  • 8,3% Blutungen mit Enoxaparin.

Der Transfusionsbedarf war in allen Gruppen gleich.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Dies ist die erste Studie, die die wichtige Rolle von F. XI bei der Entstehung postoperativer Thromboembolien belegt. Die Senkung des F.-XI-Spiegels war bezüglich der Verhinderung von Thromboembolien nach Knie-Arthroplastie sehr wirksam und sicher.
Dies ist auch die erste Studie, die zeigt, dass es wohl doch möglich ist, Antikoagulanzien zu entwickeln, die Thrombosen verhindern, das Blutungsrisiko aber nicht steigern.

Kommentar / Beurteilung

F.-XI-Antisens-Oligonukleotide sind ein völlig neues hämostaseologisches Therapiekonzept. Angesichts der außerordentlich hohen Wirksamkeit und des geringen Blutungsrisikos ist diese Präsentation sicherlich der Startpunkt für zahlreiche weitere Studien zu F. XI und zur Thromboseprophylaxe bzw. Therapie mit F.-XI-Antisens-Oligonukleotiden.

Erstaunlich war, dass selbst bei Patienten, deren F.-XI-Spiegel am Tag der Operation <1% abgefallen waren, keine verstärkten Blutungen auftraten.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. A. Matzdorff

Institution:

Klinik für Hämatologie und Onkologie, Caritasklinik St. Theresia, Rheinstraße 2, 66113 Saarbrücken

Letzte Änderung:

11.12.2014