Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Zwischenanalyse der Phase-I-Studie von SGN-CD33A bei Patienten mit einer CD33-positiven akuten myeloischen Leukämie

Titel des Originals:

Interim Analysis of a Phase 1 Trial of SGN-CD33A in Patients with CD33-Positive Acute Myeloid Leukemia (AML).

Abstract-Nr.:

623

Jahr:

2014

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2014 124: Abstract 623

Autor/en:

Eytan M. Stein, 1, Anthony Stein2, Roland B. Walter, MD, PhD, MS3, Amir T. Fathi, MD4, Jeffrey E. Lancet, MD5, Tibor J. Kovacsovics, MD6, Anjali S. Advani, MD7, Daniel J DeAngelo8, Megan M. O'Meara, MD9, Baiteng Zhao, PhD10*, Dana A. Kennedy, PharmD, BCOP10 and Harry P. Erba, MD, PhD11

Institution/en:

1Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; 2City of Hope, Duarte, CA; 3Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; 4Massachusetts General Hospital, Boston, MA; 5Malignant Hematology, H Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; 6Huntsman Cancer Institute - University of Utah, Salt Lake City, UT; 7Department of Hematology and Medical Oncology, Cleveland Clinic, Cleveland, OH; 8Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 9Clinical Development, Seattle Genetics, Inc., Bothell, WA; 10Seattle Genetics, Inc., Bothell, WA; 11University of Alabama-Birmingham, Birmingham, AL

Zusammenfassung des Berichts

Der SGN-CD33A-Antikörper wird gut toleriert, Nebenwirkungen sind kontrollierbar. Objektives Ansprechen, inklusive Erreichen kompletter Remissionen bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil (medianes Alter 75 Jahre, hauptsächlich intermediäres und ungünstiges zytogenetisches Risiko, in 45% zugrundeliegende Myelodysplasie) sowie die ambulant durchführbare Therapie sind vielversprechend. Die Rekrutierung der Studie wird fortgesetzt, mit dem Ziel, die optimale Dosierung und das optimale Behandlungsschema zu definieren.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

CD33 wird zu 85-90% auf der Oberfläche von myeloischen Blasten exprimiert und ist daher ein vielversprechendes therapeutisches Target. SGN-CD33A ist ein an Pyrrolobenzodiazepin (PBD) konjungierter Anti-CD33-Antikörper, der nach Internalisierung und intrazellulärer Spaltung via PBD hochpotent zur Quervernetzung der DNA führt. Nach Bindung an die Zelloberfläche wird SGN-CD33 internalisiert und zu den Lysosomen transportiert, wo PBD freigesetzt wird und dadurch DNA-Quervernetzung und damit Zelltod auslöst.

Fragestellung der Studie

Evaluation der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und antileukämischen Aktivität von SGN-CD33A.

Art der Studie

Offene Phase-I-Studie, 3+3-Dosis-Eskalationsstudie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Einschlusskriterien: CD33 positive AML, ECOG 0-1, Rezidiv (nach mind. 3 Monaten dauernder Remission) oder Patienten, die eine konventionelle Induktions-/Konsolidierungstherapie abgelehnt haben.

Therapie mit SGN-CD33A: ambulant, intravenös, Wiederholung alle 3 Wochen, bis zu 4 Zyklen (Teil A), gefolgt von einer optionalen Erhaltungstherapie für Patienten in kompletter Remission (CR) oder CR mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) (Teil B).

Ergebnisse, Toxizität

  • Bislang wurden 40 Patienten (48% Frauen) behandelt; medianes Alter 75 Jahre (27-86 Jahre). 20 Patienten waren nach intensiver Chemotherapie rezidiviert. 20 Patienten hatten eine intensive Therapie abgelehnt (davon hatten 13 Patienten eine nicht-intensive Therapie erhalten, hauptsächlich demethylierende Substanzen).
  • Zytogenetische Risikogruppen: intermediär 70%, ungünstig 18%; 8% NPM1-mutiert ohne FLT3-Mutation, 13% FLT3-mutiert.
  • Dosierungen: 5 µg/kg (n=3), 10 µg/kg (n=3), 20 µg/kg (n=13), 40 µg/kg (n=18), und 60 µg/kg (n=3).
  • Bislang wurden 4 Zyklen im Teil A sowie 10 Zyklen im Teil B appliziert (insgesamt im Median 2 Zyklen/Patient; maximal 13 Zyklen). 13 Patienten befinden sich derzeit noch in Therapie.
  • Toxizität/Nebenwirkungen:
    • 2 dosislimitierende Toxizitäten wurden berichtet: Lungenembolie (Grad 3 bei 20 µg/kg) sowie hypozelluläres Knochenmark (>28 Tage, Grad 4 bei 40 µg/kg).
    • Nebenwirkungen ≥ Grad 3 (>10%): febrile Neutropenie  (55%), Müdigkeit (48%), Diarrhoe (20%), Obstipation (18%), Husten (18%), Dyspnoe (18%), Epistaxis (18%), periphere Ödeme (18%), Unwohlsein (15%), Hypokaliämie (13%) und Pleuraerguss (13%).
    • Mortalität innerhalb von 30 Tagen: 2,5% (nicht therapieassoziiert bedingt durch einen traumatischen Sturz).
  • Ansprechen (evaluierbar bei 38 Patienten):
    • Dosisabhängig rascher und deutlicher Rückgang der Blasten im Knochenmark bei 40 µg/kg und 60 µg/kg bei 19/21 Patienten.
    • Nachweis einer CR bereits bei 5 µg/kg, einer CRi bei 10 µg/kg sowie 2 CRis bei 20 µg/kg.
    • Blastenfreiheit im Knochenmark: 16 Patienten (42%).
    • Ansprechen bei 40µg/kg: 2 CR, 3 CRi, 3 Blastenfreiheit im Knochenmark.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Bislang wurde für SGN-CD33A noch keine dosislimitierende Toxizität identifiziert. Aufgetretene Nebenwirkungen sind im Allgemeinen kontrollierbar und häufig durch Myelosuppression bedingt. Bislang hat SGN-CD33A antileukämische Aktivität gezeigt; bei einer Dosierung von 40 µg/kg konnte in 47% Blastenfreiheit erreicht werden. Die niedrige Mortalität, das rasche Ansprechen mit Blastenfreiheit im Knochenmark bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil (medianes Alter 75 Jahre, hauptsächlich intermediäres und ungünstiges zytogenetisches Risiko, in 45% zugrundeliegende Myelodysplasie) sowie die ambulant durchführbare Therapie sind vielversprechend. Die Rekrutierung der Studie wird fortgesetzt, mit dem Ziel die optimale Dosierung und das optimale Behandlungsschema zu definieren. Zusätzlich wird SGN-CD33A in der Kombinationstherapie bei Patienten mit AML und MDS geprüft.

Kommentar / Beurteilung

Präliminäre Daten, jedoch lassen das Wirkungsprofil und kontrollierbare Nebenwirkungsprofil auf eine interessante, neue Substanz in dieser Hochrisiko-Gruppe hoffen.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

Letzte Änderung:

29.12.2014


Ergänzende Informationen:

A Safety Study of SGN-CD33A in AML Patients
Studie aktiv, Rekrutierung läuft (Stand 12-2014)