Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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AG-221, ein oraler, selektiver, potenter Inhibitor von mutiertem, metabolischen IDH2-Enzym, induziert dauerhafte Remissionen in einer Phase-I-Studie bei Patienten mit IDH2-Mutationen bei fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen

Titel des Originals:

AG-221, an Oral, Selective, First-in-Class, Potent Inhibitor of the IDH2 Mutant Metabolic Enzyme, Induces Durable Remissions in a Phase I Study in Patients with IDH2 Mutation Positive Advanced Hematologic Malignancies.

Abstract-Nr.:

115

Jahr:

2014

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2014 124: Abstract 115

Autor/en:

Eytan M. Stein, 1, Jessica K Altman2, Robert Collins3, Daniel J DeAngelo4, Amir T Fathi5, Ian Flinn6, Arthur Frankel3, Ross L Levine, MD7, Bruno C Medeiros, MD8, Manish Patel9*, Daniel A Pollyea10, Gail J. Roboz, MD11, Richard M Stone, MD12, Ronan T Swords, MD, PhD, FRCPI, FRCPath13*, Martin S. Tallman, MD14, Sam Agresta15, Bin Fan15*, Hua Yang15*, Katharine Yen15* and Stéphane de Botton16*

Institution/en:

1Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; 2Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Chicago, IL; 3University of Texas Southwestern, Dallas, TX; 4Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 5Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA; 6Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; 7Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; 8Department of Medicine/Hematology, Stanford University, Stanford, CA; 9Florida Cancer Specialists, Sarasota, FL; 10University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO; 11Weill Cornell Medical College, New York Presbyterian Hospital, New York, NY; 12Harvard University/Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA; 13Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami Hospitals, Miami, FL; 14Leukemia Service, Department of Medicine,, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; 15Agios Pharmaceuticals, Cambridge, MA; 16Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

Zusammenfassung des Berichts

AG-221 ist gut tolerabel, zeigt bislang ein günstiges Nebenwirkungsprofil (hauptsächlich Grad I-II). Trigger für Differenzierung leukämischer Blasten. Objektives und dauerhaftes Ansprechen, inklusive kompletter Remission. Weitere Evaluation von AG-221 in klinischen Studien gerechtfertigt.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Somatische Mutationen im Enzym der Isocitrat-Dehydrogenase 1+2 (IDH1+2) führen zur Akkumulation von R-2-Hydroxyglutarat (2-HG). Hohe Konzentrationen von 2-HG führen zu epigenetischen Veränderungen und gestörter zellulärer Differenzierung. AG-221 ist ein oral verfügbarer, potenter, reversibler und selektiver Inhibitor von mutiertem IDH2-Enzym.

Fragestellung der Studie

Primäre Ziele: Evaluation der Sicherheit, maximal verträgliche Dosierung (MTD), Selektion der Dosierung für zukünftige Phase-II‐Studie. Weitere Ziele: klinische Aktivität, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD).

Art der Studie

Phase-I-Dosis-Eskalations-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Start der Phase‐I-Studie 09/2013. Einschluss von Patienten mit einer IDH2-Mutation. Orale Applikation von AG-221 1x oder 2x täglich in 28-Tage-Zyklen; Dosierung: Start mit 30 mg BID, aktuelle Dosis: 150 mg oder 200 mg. 48 Patienten wurden bereits therapiert, 27 befinden sich immer noch in Therapie. Knochenmarkuntersuchung an den Tagen 15, 29, 57, dann alle 56 Tage.

Ergebnisse, Toxizität

  • AG-221 gut tolerabel, MTD noch nicht erreicht; unerwünschte Ereignisse hauptsächlich Grad 1 oder 2.
  • 9 Patienten sind im Rahmen der Studie verstorben, davon 8 innerhalb der ersten 28 Tage, 1 Patient möglicherweise therapiebedingt (schwere Pneumonie).
  • Pharmakokinetische Analysen: Dosierungen von 30-75mg (2x tgl.) und 100 mg (1x tgl.) zeigten hohe Akkumulation nach mehreren Dosen und dadurch exzellente Exposition gegenüber AG-221 bei mittlerer Plasma-Halbwertszeit >40 Stunden.
  • Pharmakodynamische Analysen: Plasma-2-HG-Inhibition bei Patienten mit R140Q zu 97% und mit R172K zu 50%.
  • Evaluierbares Ansprechen bei 32/48 Patienten:
    • Ansprechen bei 20 Patienten (8 CR, 1 CRp, 3 CRi, 8 PR).
    • 5 Patienten mit stabiler Erkrankung -> weiterhin Einnahme von AG-221.
    • Ansprechen ist dauerhaft, bislang bis knapp 8 Monate.
    • 7 Patienten mit Progress der Erkrankung.
    • 5 Patienten, die eine CR erreichten, erhielten anschließend eine allogene Stammzelltransplantation.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Siehe oben Zusammenfassung.

Kommentar / Beurteilung

Sehr interessante Studie, wenngleich präliminäre Daten. Diese Untersuchung untermauert die Rolle von mutiertem IDH2 als therapeutisches Ziel.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

Letzte Änderung:

27.12.2014