Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Molekulare Detektion der minimalen Resterkrankung ist der wichtigste prognostische Faktor unabhängig von der klonalen Architektur bei NPM1-mutierter akuter myeloischer Leukämie

Titel des Originals:

Molecular Detection of Minimal Residual Disease Provides the Most Powerful Independent Prognostic Factor Irrespective of Clonal Architecture in Nucleophosmin (NPM1) Mutant Acute Myeloid Leukemia.

Abstract-Nr.:

70

Jahr:

2014

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2014 124: Abstract 70

Autor/en:

Adam Ivey, 1, Robert K Hills2, Michael A Simpson3*, Jelena V Jovanovic3*, Amanda F Gilkes, MSc2*, Yashma Patel4*, Neesa Bhudia5*, Hassan Farah6*, Joanne Mason7*, Kerry Wall7*, Susanna Akiki7*, Ellen Solomon8*, Frank McCaughan6*, David C Linch, FMedSci4, Rosemary E Gale, PhD4, Paresh Vyas9, Sylvie D Freeman10*, Nigel Russell11, Alan K. Burnett, MD FRCP12 and David Grimwade3

Institution/en:

1Molecular Oncology Unit & Cancer Genetics Laboratory, Department of Medical & Molecular Genetics, Guy's Hospital, London, United Kingdom; 2Department of Haematology, Cardiff University School of Medicine, Cardiff, United Kingdom; 3Department of Medical & Molecular Genetics, King's College London School of Medicine, London, United Kingdom; 4UCL Cancer Institute, University College London, London, United Kingdom; 5Molecular Genetics Service, Great Ormond Street Hospital, London, United Kingdom; 6Department of Asthma, Allergy and Respiratory Science, King's College London School of Medicine, London, United Kingdom; 7West Midlands Regional Genetics Laboratory, Birmingham, United Kingdom; 8Department of Medical & Molecular Genetics, King´s College London School of Medicine, London, United Kingdom; 9MRC Molecular Haematology Unit, Weatherall Institute of Molecular Medicine and Department of Haematology, University of Oxford and Oxford University Hospitals NHS Trust, UK, Oxford, United Kingdom; 10Dept of Clinical Immunology, University of Birmingham, Birmingham, United Kingdom; 11Nottingham University Hospitals NHS Trust, Nottingham, United Kingdom; 12Department of Haematology, Institute of Cancer and Genetics, School of Medicine, Cardiff University, Cardiff, United Kingdom

Zusammenfassung des Berichts

NPM1 ist ein stabiler Marker zum Nachweis einer minimaler Resterkrankung. Die quantitative RT-qPCR detektiert eine NPM1-Mutation mit hoher Genauigkeit und sollte daher in die Routineverlaufsuntersuchung bei AML mit NPM1-Mutation aufgenommen werden.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die NPM1-Mutation ist eine der häufigsten molekularen Veränderung bei der AML. Patienten mit einer NPM1-Mutation und gleichzeitig FLT3-ITD- und/oder DNMT3A-Mutation weisen ein schlechteres Überleben auf und sind Kandidaten für eine allogene Stammzelltransplantation. AML-Patienten mit dem Genotyp NPM1-mutiert/FLT3-ITD-negativ sind keine Kandidaten für eine allogene Stammzelltransplantation in erster kompletter Remission [Schlenk RF 2008]. Der Nachweis von NPM1-minimaler Resterkrankung (MRD) mit der quantitativen Realtime-Polymerase-Kettenreaktion (RT-qPCR) führt durch frühzeitige Therapieanpassung im Therapieverlauf eventuell zur Verbesserung der Prognose.

Fragestellung der Studie

Ist der Nachweis der NPM1-MRD ein prognostischer und prädiktiver Faktor?

Art der Studie

Retrospektive Kohortenanalyse im Rahmen der UK-NCRI-AML17-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

  • Retrospektive Kohortenanalyse im Rahmen der UK-NCRI-AML17-Studie.
  • Sequenzielle Proben von 346 Patienten mit NPM1-mutierter AML, die im Rahmen der UK-NCRI-AML17-Studie behandelt worden waren.
  • Methode: RT-qPCR mit mutationsspezifischen Primern (zum Nachweis von 27 verschiedene NPM1-Mutationen) -> Möglichkeit zur MRD-Detektion bei allen Patienten.
  • Analysen waren mutationsspezifisch, mittlere Detektionssensitivität: 1 in 105.
  • Untersuchtes Genpanel: bekannte Mutationsziele in NPM1-mutierter AML und 14 Gene, die bei einer Exom‐Sequenzierung von 27 Fällen als mutiert identifiziert wurden.

Ergebnisse, Toxizität

  • Falls NPM1-Transkripte nach dem 2. Chemotherapiezyklus noch im peripheren Blut nachweisbar waren:
    • 3-Jahres-Inzidenz für Rezidiv mit Nachweis von NPM1-Transkripten 77% vs. ohne Nachweis 28% (p<0,0001);
    • Gesamtüberleben mit Nachweis von NPM1-Transkripten 25% vs. ohne Nachweis 77% (p<0,0001).
  • Multivariate Analyse ergab MRD-Status als wichtigsten prognostischen Faktor (Hazard-Ratio 4,51 (2,43-8,35); p<0,0001), unabhängig von FLT3-ITD- (p=0,8), DNMT3A-Mutation (p=0,7) oder Risiko-Gruppe (n=0,8).
  • Die Analyse von Knochenmark gegenüber peripherem Blut erhöht die MRD‐Detektion (Steigerung der Sensitivität im Median um 1 Log-Stufe), was klinisch mit einer längeren Zeit von der molekularen Konversion zum Rezidiv der Erkrankung assoziiert war.
  • MRD-Positivität nach Konsolidierung sagte ein Rezidiv bei 53 von 67 Patienten vorher.
  • 8 Patienten blieben durch eine präemptive Therapie inklusive allogener Stammzelltransplantation oder epigenetischer Therapie in kompletter Remission.
  • Gezielte sequenzielle Analyse nach molekularem/klinischem Rezidiv zeigte mutierte Allelfrequenzen von Genen, inklusive DNMT3A und TET2, die eine NPM1-Mutation in 21 von 51 (41%) Fällen übertrafen, passend zum Nachweis von präleukämischen Klonen.
  • Bei 8 Patienten, die eine molekulare Remission mit NPM1-Negativität im Knochenmark erreichten (Sensitivität 10-4), waren DNMT3A-R882-Mutationen nach alleiniger Chemotherapie nachweisbar, wohingegen DNMT3A-Mutationen nach allogener Stammzelltransplantation bei 3 Patienten nicht mehr nachweisbar waren.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Bei Patienten in morphologisch kompletter Remission konnte der Nachweis von NPM1-MRD Patienten identifizieren, die ein hohes Rezidivrisiko haben. Eine NPM1-Mutation konnte in 69 von 70 Patienten im Rezidiv nachgewiesen werden und ist ein stabiler Marker . RT-qPCR-Untersuchung detektiert eine NPM1-MRD mit hoher Genauigkeit und sollte daher in die Routineverlaufsuntersuchung aufgenommen werden.

Kommentar / Beurteilung

Bei der ALL und CML werden Therapiestrategien bereits seit längerer Zeit an den MRD-Status angepasst; bei der AML (außer der APL) hinkt diese Entwicklung hinterher. Die mittels RT-qPCR gesteuerte präemptive Therapie scheint geeignet, ein hämatologisches Rezidiv zu verhindern.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

Letzte Änderung:

27.12.2014


Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, Fröhling S, Corbacioglu A, Bullinger L, Habdank M, Späth D, Morgan M, Benner A, Schlegelberger B, Heil G, Ganser A, Döhner H; German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group.
    Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia.
    N Engl J Med. 2008;358(18):1909-18. PMID:18450602
    [Medline]


  • Buccisano F, Maurillo L, Del Principe MI, Del Poeta G, Sconocchia G, Lo-Coco F, Arcese W, Amadori S, Venditti A.
    Prognostic and therapeutic implications of minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia.
    Blood. 2012;119(2):332-341. PMID:22039260
    [Medline]


  • Paietta E.
    Minimal residual disease in acute myeloid leukemia: coming of age.
    Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:35-42. PMID:23233558
    [Medline]


  • Hourigan CS, Karp JE.
    Minimal residual disease in acute myeloid leukaemia.
    Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(8):460-471. PMID:23799371
    [Medline]


  • Grimwade D, Freeman SD.
    Defining minimal residual disease in acute myeloid leukemia: which platforms are ready for "Prime Time"?
    Blood. 2014;124(23):3345-3355. PMID:25049280
    [Medline]