Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Fraktionierte Dosis von Gemtuzumab-Ozogamicin (GO) kombiniert zur Standardchemotherapie verbessert das ereignisfreie und das Gesamtüberleben bei De-novo-AML-Patienten im Alter von 50-70 Jahren: eine prospektive randomisierte Phase-III-Studie von der französischen Akuten-Leukämie-Gesellschaft (ALFA)

Titel des Originals:

Fractionated Doses of Gemtuzumab Ozogamicin (GO) Combined to Standard Chemotherapy (CT) Improve Event-Free and Overall Survival in Newly-Diagnosed De Novo AML Patients Aged 50-70 Years Old: A Prospective Randomized Phase 3 Trial From the Acute Leukemia French Association (ALFA)

Abstract-Nr.:

6 *Highlight*

Jahr:

2011

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011 118: Abstract 6

Autor/en:

Sylvie Castaigne, 1, Cécile Pautas2*, Christine Terre3*, Emmanuel Raffoux, MD, PhD4*, Dominique Bordessoule5, Jean-Noel Bastie, MD, PhD6, Ollivier Legrand7*, Xavier Thomas, MD, PhD8*, Pascal Turlure9*, Oumedaly Reman10*, Thierry De Revel, 11, Lauris Gastaud12*, Claude Gardin, MD13*, Laurent Sutton, 14*, Jean Pierre Marolleau15, Stephane De Botton16*, Olivier Hermine17*, Isabelle Plantier18*, Maud Janvier19, Brigitte Dupriez20, Marc Simon21*, Noemie De Gunzburg22*, Stephanie Foucault-Haiat23*, Nathalie Contentin24*, Celine Berthon25*, Pierre Fenaux, MD, PhD13, Estelle Henry26*, Philippe Rousselot, MD, PhD27*, Claude Preudhomme25*, Sylvie Chevret28* and Hervé Dombret29*

Institution/en:

1Hematology. Hopital de Versailles. UVSQ , Le Chesnay, France; 2Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Université Paris 12, Créteil, France; 3Hopital de Versailles. Cytogenetics. UVSQ, Le Chesnay, France; 4Hôpital Saint-Louis APHP University Paris VII, Paris, France; 5CHU Dupuytren, Limoges, France; 6Hematology, University Hospital, Dijon, France; 7Hôpital Saint-Antoine, APHP, Paris, Paris, France; 8Hôpital Edouard Herriot, HCL, Université Lyon 2, Lyon, France; 9CHU Dupuytren, Université Limoges, Limoges, France; 10CHU Caen, Caen, France; 11Dept. of Hematology, Hopital Percy, Clamart, France; 12Centre Lacassagne, Nice, France; 13Hôpital Avicenne, AP-HP, Université Paris 13, Bobigny, France; 14CH Argenteuil, Argenteuil, France; 15Hopital Sud , Amiens, France; 16Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; 17Hopital Necker. AP-HP. Paris 6, Paris, France; 18Hopital de Roubaix, France; 19Institut Curie, Saint Cloud, France; 20Centre Hospitalier de Lens, Lens, France; 21Hopital de Valenciennes, Valenciennes, France; 22Hopital de Versailles, Le Chesnay, France; 23Hopital Sud Francilien, Corbeil, France; 24Centre Henri Becquerel, Rouen, France; 25CHRU Lille, Université Lille, Lille, France; 26Recherche clinique. Hopital de Versailles, Le Chesnay, France; 27Hopital de Versailles. Université Versailles Saint Quentin en Yvelines, Le Chesnay, France; 28Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Université Paris 7, Paris, France; 29Hematology Department, Hospital Saint-Louis APHP University Paris VII, Paris, France

Zusammenfassung des Berichts

Die zusätzliche fraktionierte Gabe von GO zur Standardchemotherapie verbessert signifikant das ereignisfreie-, rezidivfreie- und das Gesamtüberleben bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter AML, insbesondere bei Patienten mit zytogenetischen Veränderungen der günstigen und intermediären Risikogruppe. Die Toxizität von GO war gering und betraf hauptsächlich die prolongierte Thrombozytopenie sowie selten die hepatische Venenverschlusserkrankung (VOD).

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

GO ist ein humanisierter, monoklonaler Anti-CD33-Antikörper, der an das Bakterientoxin Calicheamicin gekoppelt ist. CD33 wird auf der Mehrzahl von myeloischen Zellen exprimiert und ist deswegen ein attraktives Ziel für eine antikörperbasierte Therapie.

Fragestellung der Studie

Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen fraktionierten Gabe von GO zur Standard-Erstlinien-Chemotherapie bei älteren AML-Patienten.

Art der Studie

Prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Phase-III-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

  • Einschlusskriterien: erwachsene, unbehandelte De-novo-AML-Patienten im Alter von 50-70 Jahren.
  • Randomisation in zwei Studienarme:  Induktion mit Daunorubicin (DNR) 60 mg/m2/Tag an den Tagen 1-3 und AraC 200 mg/m2/Tag c.i. an den Tagen 1-7, +/- GO 3 mg/m2/Tag an den Tagen 1, 4 und 7.
  • Patienten mit persistierenden Blasten im Knochenmark am Tag 15 erhielten einen weiteren Zyklus DNR 35 mg/m2/Tag an den Tagen 1-2 und AraC 1 g/m2/12h an den Tagen 1-3.
  • Patienten in kompletter Remission (CR/CRp): zwei Konsolidierungszyklen mit DNR 60 mg/m2/Tag am Tag 1 und AraC 1 g/m2/12h an den Tagen 1-4, +/- GO 3 mg/m2/Tag am Tag 1 gemäß des Randomisierungsarms.
  • Primärer Studienendpunkt: ereignisfreies Überleben (EFS).
  • Annahme als klinisch signifikant: Verbesserung des EFS um 15% nach 3 Jahren, Power: 80%, Rate an Fehlern 1. Ordnung: 5%.
  • Anzahl von Patienten pro Studienarm: n=140.
  • Sekundäre Studienendpunkte: Ansprechrate, rezidivfreies Überleben (DFS), Gesamtüberleben (OS), Sicherheit.

Ergebnisse, Toxizität

  • Randomisation von 01/2008 bis 11/2010 von n=140 Patienten pro Studienarm.
  • Rückzug der Einverständniserklärung von n=1 Patient pro Studienarm.
  • Finale Auswertung: n=278 Patienten, medianes Alter: 62 Jahre.
  • Zytogenetik vorhanden n=243 Patienten: günstig (n=9), intermediär (n=177), ungünstig (n= 57).
  • N=52 Patienten wiesen den günstigen Genotyp NPM1 mutiert / FLT3-ITD negativ auf.
  • Beide Studienarme waren hinsichtlich folgender Charakteristika balanciert: Alter, Geschlecht, ECOG-Performancestatus, WBC, Zytogenetik und molekulargenetische Veränderungen.
  • Erreichen einer Remission: CR+CRp bei 210/271 Patienten (77%): 100/134 (75%) im Kontrollarm mit DNR versus 110/137 (80%) im Arm mit DNR und GO (p=0,31).
  • Kein signifikanter Unterschied an Todesfällen während der Induktion (p=0,41) oder primär refraktärer Erkrankung zwischen den beiden Studienarmen (p=0,08).
  • EFS nach 2 Jahren: 15,6% im DNR-Studienarm versus 41,4% im DNR+GO-Studienarm (p=0,0018).
  • DFS nach 2 Jahren: 18,1% im DNR.Studienarm versus 48,5% im DNR+GO-Studienarm (p=0,0009).
  • Nachweis der signifikanten Verbesserung des EFS sowohl bei Patienten im Alter <65 Jahre (p=0,035) als auch bei älteren Patienten (p=0,019).
  • Subgruppenanalyse zeigt eine Verbesserung des EFS insbesondere bei Patienten mit einem Karyotyp der günstigen und intermediären Risikogruppe (p=0,0008), jedoch nicht bei Patienten der zytogenetisch ungünstigen Risikogruppe (p=0,25).
  • Medianes OS: 15,3 Monate im DNR-Arm (p=0,037) versus 25,4 Monate im DNR+GO-Arm.
  • Kein signifikanter Unterschied an schwerwiegenden Nebenwirkungen zwischen den beiden Studienarmen (n=9/134 bzw. 6,7% im DNR-Arm und n=12/137 bzw. 8,7% im DNR+GO-Arm; p=0,65).
  • Nachweis einer prolongierten Thrombozytopenie bei n=19 Patienten mit DNR+GO sowie n=3 Patienten mit einer VOD bei DNR+GO; kein Unterschied an schwerer Sepsis zwischen den beiden Studienarmen (DNR: 14%; DNR+GO: 18,9%).

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die zusätzliche fraktionierte Gabe von GO zur Standardchemotherapie verbessert signifikant das ereignisfreie-, rezidivfreie- und das Gesamtüberleben bei AML-Patienten im Alter von 50-70 Jahren. Die mit GO assoziierte Toxizität war gering und betraf die prolongierte Thrombozytopenie bei 19 Patienten sowie 3 Episoden einer Venenverschlusserkrankung der Leber (VOD).

Kommentar / Beurteilung

Im Jahr 2000 war GO für ältere (>/= 60 Jahre) AML-Patienten im ersten Rezidiv von der FDA zugelassen worden; im Jahr 2010 wurde diese Zulassung wieder zurückgezogen.
In dieser prospektiven, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie konnte randomisiert ein Überlegenheitsnachweis von GO in Kombination zur Standardchemotherapie bei gering erhöhtem Toxizitätsprofil bei älteren dDe-novo-AML-Patienten nachgewiesen werden. Damit scheint sich die derzeitige Entwicklung in der Leukämietherapie fortzusetzen: Molekular zielgerichtete Therapien und Therapien, die sich speziell gegen Leukämiezellen richten, ermöglichen eine krankheitsspezifische Therapie und lassen auf eine Verbesserung der Heilungsrate und gleichzeitige Verminderung der Toxizität hoffen.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

III. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm

Letzte Änderung:

27.12.2011