Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Phase-I/II-Studie von CYT387, einem oralen JAK1/2-Inhibitor, bei Patienten mit Myelofibrose: signifikante Ansprechraten bei Anämie, Splenomegalie und konstitutionellen Symptomen

Titel des Originals:

A Phase I/II Study of CYT387, An Oral JAK-1/2 Inhibitor, In Myelofibrosis: Significant Response Rates In Anemia, Splenomegaly, and Constitutional Symptoms

Abstract-Nr.:

460

Jahr:

2010

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010 116: Abstract 460

Autor/en:

Animesh Pardanani, Geeta George, P.A.-C1*, Terra Lasho, MT, (ASCP)1*, William J. Hogan, MBBCH, BA, MRCPI1, Mark R. Litzow, MD1, Kebede Begna, MD1, Curtis A. Hanson, MD2*, Rose Fida3*, Chris Burns3*, Gregg D Smith3* and Ayalew Tefferi, MD1

Institution/en:

1Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN; 2Hematopathology, Mayo Clinic, Rochester, MN; 3YM Biosciences Australia, Melbourne, Australia

Zusammenfassung des Berichts

Der JAK1/2-Inhibitor CYT387 zeigt signifikantes Ansprechraten bei Anämie, Splenomegalie und konstitutionellen Symptomen bei Patienten mit Myelofibrose. Wirkung auch nach Vortherapie mit anderen JAK-Inhibitoren und immunmodulatorischen Substanzen (z.B. Pomalidomid); gute Verträglichkeit.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die Therapieoptionen bei Patienten mit Myelofibrose sind häufig auf supportive Maßnahmen beschränkt. JAK2-Mutationen spielen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der myeloproliferativen Neoplasien. JAK2-Inhibitoren werden spezifisch für eine kausale, zielgerichtete Therapie entwickelt. Gegenwärtig sind mehrere Substanzen gleichzeitig in klinischer Prüfung.

Fragestellung der Studie

Effektivität, Dosis, Sicherheit

Art der Studie

Phase-I/II-Studie, nicht randomisiert, unverblindet

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Einschluss von Patienten mit Hochrisiko-/Intermediate-Risiko-Myelofibrose (primär und sekundär nach Polycythaemia vera oder essenzieller Thrombozythämie). Gabe der Studienmedikation 1x täglich. Insgesamt waren 36 Patienten eingeschlossen (23 Patienten mit primärer, 13 mit sekundärer Myelofibrose); medianes Alter 64 Jahre. 81% waren JAK2-V617F-positiv.
Einige Patienten waren vor CYT387 mit anderen JAK2-Inhibitoren oder Pomalidomid erfolglos vorbehandelt.

Ergebnisse, Toxizität

  • Mediane Behandlungsdauer 15 Wochen.
  • Drei Dosisgruppen: 100 mg/Tag (n=2), 150 mg/Tag (n=20) und 300 mg/Tag (n=10).
  • 32/36 Patienten beendeten mindestens einen Therapiezyklus.
  • 22 Patienten wurden hinsichtlich Anämie ausgewertet: 63% mit signifikantem Ansprechen, 22% erreichten eine >50%ige Reduktion der Transfusionsfrequenz.
  • 97% erreichten eine im Median 9 cm messende Größenregredienz der Milz (davon 37% >50%).
  • Verbesserung von konstitutionellen Beschwerden (u.a. Fatigue, Juckreiz, Nachtschweiß, Fieber) wurde in bis zu 100% erreicht.
  • Maximal tolerable Dosis 300 mg/Tag (bei 400 mg kam es zu Hyperlipidämie und Kopfschmerzen).
  • Knochenschmerzen(behandlungsassoziiert).
  • Grad-III-Toxizität: erhöhte Serumparameter (Transaminasen, Lipase, AP); QT-Zeit Verlängerung.
  • Grad-III/IV-Thrombozytopenie (22%).
  • Grad-III-Anämie (3%).
  • "First dose effect" mit Hypotonie und Kopfschmerz (36%).

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Wie auch bei anderen JAK-Inhibitoren zeigt sich eine z.T. sehr deutliche Besserung von Splenomegalie und Symptomen; im Unterschied zu anderen JAK-Inhibitoren auch eine Besserung der Anämie. Das Ansprechen war sowohl in der Gruppe mit 150 mg/Tag als auch in der mit 300 mg/Tag zu sehen. Die Verträglichkeit war gut.

Kommentar / Beurteilung

Bei Myelofibrose-Patienten zeigt CYT387 die bislang besten Ergebnisse der derzeit in klinischen Studien angewendeten JAK-Inhibitoren hinsichtlich einer Besserung der Anämie. Eine längere Beobachtungsdauer und Bestätigung der Ergebnisse in Phase-III-Studien sind natürlich erforderlich. CYT387 wirkt auch bei vortherapierten Patienten gut und ist gut verträglich.


Autor des Berichts:

Dr. med. Juliana Schwaab, Prof. Dr. med. Andreas Reiter

Institution:

III. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Theodor Kutzer Ufer 1-3, 68167 Mannheim

Letzte Änderung:

12.01.2011



Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Tyner JW, Bumm TG, Deininger J, Wood L, Aichberger KJ, Loriaux MM, Druker BJ, Burns CJ, Fantino E, Deininger MW.
    CYT387, a novel JAK2 inhibitor, induces hematologic responses and normalizes inflammatory cytokines in murine myeloproliferative neoplasms.
    Blood. 2010 Jun 24;115(25):5232-40. PMID:20385788
    [Medline]


  • Verstovsek S.
    Therapeutic potential of JAK2 inhibitors.
    Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:636-42. Review. PMID:20008249
    [Medline]