Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Immunochemotherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FC-R) ergibt ein signifikant besseres Ansprechen im Vergleich zu Fludarabin, Cyclophosphamid und Alemtuzumab (FC-Cam) bei bislang unbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-CLL) nach Auswertung der minimalen Resterkrankung durch sensitive 6-Farbenfluoreszenz-Durchflusszytometrie in Kombination mit einer klinisch kompletten Remission. Ergebnisse der CLL2007FMP-Phase-III-Studie der GOELAMS

Titel des Originals:

CLL2007FMP, a Phase III Randomized Multicentric Trial of the French Cooperative Group On CLL and WM (FCGCLL/MW) and the "Groupe Ouest-Est D'etudes Des Leucémies Aigües Et Autres Maladies Du Sang" (GOELAMS) : Immunochemotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Yields a Significantly Better Response Than Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C) and MabCampath (Cam) (FCCam) In Previously Untreated B-Chronic Lymphocytic Leukemia Patients as Evaluated by a Sensitive 6 Color Flow Cytometry MRD.

Abstract-Nr.:

698

Jahr:

2010

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010 116: Abstract 698

Autor/en:

Letestu Remi, Stéphane Leprêtre, MD2*, Arnoulet Christine3*, Baseggio Lucille4*, Campos Lydia5*, Chatelain Bernard6*, Jacob marie-Christine7*, Legac Eric8*, Legarff-Tavernier Magali9*, Ticchioni Michel10*, Robillard Nelly11*, Delepine Roselyne12*, Levy Vincent1*, Katsahian Sandrine13*, Varet Hugo13*, Leblond Veronique9*, Cymbalista Florence1* and Feugier Pierre, MD, PhD14*

Institution/en:

1Hôpital Avicenne, Bobigny, France, Paris, France; 2Centre Henri Becquerel, Rouen, France; 3CLCC IPC, Marseille, France, Marseille, France; 4CHU Pierre Bénite, Lyon, France, Lyon, France; 5CHU St Priest en Jarez, St Etienne, France; 6UCL Mont-Godinne, Yvoir, Belgium, Belgium; 7EFS, Grenoble, France; 8CHR de la Source, Orléans, France; 9Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France; 10Hôpital L'Archet Nice, France; 11CHU, Nantes, France; 12CHU, Tours, France; 13DBIM hôpital Saint-Louis, Paris, France; 14Hematology, CHU, Nancy

Zusammenfassung des Berichts

Eine sensitive und spezifische durchflusszytometrische Methode zur Detektion der minimalen Resterkrankung nach Therapie der B-CLL wurde etabliert mit einem Detektionslimit von 0,5 bis 0,7x10-5. In dieser Phase-III-Studie war die Gesamtansprechrate in Kombination mit dem Erreichen einer klinisch kompletten Remission sowie die Negativität für die minimale Resterkrankung (unterhalb des Detektionslimits) im FC-R-Arm signifikant höher als im FC-Cam-Arm.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Nach Etablierung der kombinierten Immunochemotherapie bestehend aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab zum Standard in der Erstlinienbehandlung der B-CLL bei jungen medizinisch fitten Patienten stellt sich die Frage nach alternativen Antikörpern und ihrer Wirksamkeit im Vergleich zu FC-R. Alemtuzumab ist in der Behandlung der rezidivierten CLL eine wirksame Substanz.

Fragestellung der Studie

Aufgrund der inakzeptablen Toxizität von FC-Cam wurde die Studie vorzeitig abgebrochen, so dass auch der Endpunkt progressionsfreies Überleben nicht erreicht werden konnte. Anhand der 6-Farbenfluoreszenz wurde die durchflusszytometrische MRD-Negativität im Knochenmark im Monat 9 in dieser Studie als alternativer Surrogatmarker ausgewertet.

Art der Studie

Retrospektive Auswertung der rekrutierten Patienten einer randomisierten Phase-III-Studie zwischen November 2007 und Januar 2009

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

165 Patienten jünger als 65 Jahre mit einem kumulativen Krankheitsgrad-Score (CIRS) von =/< 6 wurden randomisiert einer Behandlung von 6 Kursen mit oralem Fludarabin (40 mg/m2, Tag 1-3) und Cyclophosphamid (250 mg/m2, Tag 1-3) entweder zusammen mit Rituximab (n=83, 375 mg/m2 beim 1. Kurs und 500 mg/m2 bei den folgenden Kursen) oder Alemtuzumab (n=82, 30 mg/m2 je an Tagen 1-3) zugeführt.

Eine Stratifizierung wurde nach IgHV-Mutationsstatus und der Präsenz einer 11q-Deletion durchgeführt. Patienten mit Deletion 17p wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Klinisches Ansprechen wurde nach den IWCLL("International Workshop on CLL")-Kriterien bewertet.

Im Hinblick auf die Evaluation der minimalen Resterkrankung (MRD) wurden in der 6-Farbenfluoreszenz 3 Kombinationen unter Einschluss charakteristischer Marker und Leichtkettenexpression gewählt. Die Detektionsgrenze ("limit of detection", LOD) variierte von 0,5 bis 0,7 x 10-5, je nach gewählter Kombination.

Ergebnisse, Toxizität

Die Gesamtansprechrate lag im FC-R-Arm bei 91% im FC-Cam-Arm bei 85%. Die kompletten Remissionsraten (CR) lagen beim FC-R-Arm bei 70%, beim FC-Cam-Arm bei 59%; CR mit hypozellulärem Knochenmark (CRi) war im FC-R-Arm bei 13/80 und im FC-Cam-Arm bei 11/79 Patienten.
9 Patienten hatten eine sehr gute partielle Remission mit negativem Blut und Knochenmark bei einem residuellen Lymphknoten (5 im FC-R- und 4 im FC-Cam-Arm). Die MRD-Negativität war im Vergleich der beiden Arme nicht signifikant verschieden (45% im FC-R- und 26% im FC-Cam-Arm). In der Kombination von CR und MRD-Negativität war der FC-R-Arm mit 40% signifikant besser als der FC-Cam-Arm (15%; p=0,029). Die Zahl der durchgeführten Immunochemotherapiekurse war zwar leicht niedriger im FC-Cam- als im FC-R-Arm, die Differenz der kombinierten CR und MRD-Negativität blieb jedoch signifikant verschieden im Vergleich der Patienten, die mindestens 4 Kurse Therapie erhalten hatten.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die Detektion der MRD im Knochenmark mittels Durchflusszytometrie ist eine sensitive Methode in der Evaluation der minimalen Resterkrankung. Die Kombination einer klinischen kompletten Remission mit durchflusszytometrischer MRD-Negativität ermöglicht die Identifikation des besten Ansprechens. In dieser randomisierten Phase-III-Studie war das beste Ansprechen im FC-R-Regime trotz niedriger Toxizität signifikant besser als im FC-Cam-Arm.

Kommentar / Beurteilung

Dies sind interessante Daten. Zum einen ist die Messung der minimalen Resterkrankung in Kombination mit einer klinischen kompletten Remission ein interessanter Parameter, der in weiteren Studien, insbesondere auch im Hinblick auf die Endpunkte wie progressionsfreies Überleben geprüft werden sollte. Zum anderen ist erstaunlich, dass die Therapie mit FC-Cam im Vergleich zu FC-R einerseits deutlich toxischer ist, weshalb diese Studie vorzeitig beendet werden musste, andererseits die Therapieergebnisse für FC-R im Hinblick auf MRD-Negativität in Kombination mit einer klinisch kompletten Remission jedoch signifikant besser sind.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Jörg Schubert

Institution:

Abt. Hämatologie, Onkologie und Hämostaseologie, Evangelisches Krankenhaus Hamm, Werler Straße 110, 59063 Hamm

Letzte Änderung:

30.12.2010



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