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90-Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan als Erstlinientherapie bei follikulärem Lymphom. Erste Ergebnisse einer internationalen klinischen Phase-II-Studie

Titel des Originals:

90Yttrium Ibritumomab Tiuxetan as First Line Treatment for Follicular Lymphoma. First Results from an International Phase II Clinical Trial

Abstract-Nr.:

593

Jahr:

2010

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010 116: Abstract 593

Autor/en:

Christian W. Scholz, Antonello Pinto, MD2*, Werner Linkesch, MD3*, Ola Linden, MD4*, Andreas Viardot, MD5*, Ulrich Keller, MD6*, Georg Hess, MD7*, Kristina Lerch, MD1*, Ferdinando Frigeri, MD8*, Manuela Arcamone, MD2*, Bernd Frericks, MD9*, Christiane Pott, MD10* and Antonio Pezzutto1

Institution/en:

1Hematology Oncology, Charite Medical School, Berlin, Germany; 2Hematology Oncology, National Cancer Insitute Fondazione Pascale, Naples, Italy; 3Medical University of Graz, Graz, Austria; 4Oncology, Lund University Hospital, Lund, Sweden; 5Clinic for Internal Medicine III, University of Ulm, Ulm, Germany; 6III. Department of Internal Medicine, Hematology/Oncology, Technical University of Munich, Munich, Germany; 7III. Med. Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Mainz, Mainz, Germany; 8Hematology-Oncology and Stem Cell Transplantation Unit, Fondazione Pascale, IRCCS, Naples, Italy; 9Radiology and Nuclear Medicine, Charite Medical School, Berlin, Germany; 10Städtisches Krankenhaus, Kiel, Germany

Zusammenfassung des Berichts

90-Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan stellt eine wirksame und gut verträgliche Erstlinientherapieoption beim follikulären Lymphom insbesondere bei FLIPI-Index "low-intermediate" dar.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Bei rezidiviertem oder refraktären follikulären NHL kann durch eine einmalige Therapie mit 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan eine Remissionsrate von 67-83% (davon 15-37% komplett) erreicht werden, wobei die Ergebnisse bei früherem Einsatz im Krankheitsverlauf und geringerer Tumormasse günstiger zu sein scheinen. Weiterhin konnte in der FIT-Studie [Morschhauser F 2008] [Hagenbeek A 2010 ASH Abstr. 594] (s.a. ONKODIN ASH-Report zu Abstr. 594) durch eine Konsolidierungstherapie mit 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan nach initialer Chemotherapie die Rate kompletter Remissionen deutlich erhöht werden. Von daher ergibt sich die Frage, ob eine alleinige Radioimmuntherapie mit 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan als Erstlinientherapie ohne vorherige, toxische Chemotherapie auch ausreichend sein könnte.

Fragestellung der Studie

Klinische und molekulare Remissionsrate 6 Monate nach Erstlinientherapie mit 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan bei follikulärem NHL; als sekundäre Endpunkte Zeit bis zum Krankheitsprogress sowie Toxizität der Therapie.
Einschlusskriterien: follikuläres NHL Grad I-IIIa, Stadium III/IV oder II mit Notwendigkeit eines großen Strahlenfeldes, Alter >50 Jahre, ECOG 0-2 Performance-Status.
Ausschlusskriterien: Knochenmarkbefall >25% oder alleiniger Knochenmarkbefall, leukämische Ausschwemmung (>500/µl), Bulk-Befall >10 cm.

Art der Studie

Multizentrische, nicht randomisierte Phase-II-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Therapie: 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan 0,4 mCi/kg einmalig ohne Dosimetrie.
Restaging nach 6 Monaten: Patienten mit partieller oder BCL-2 negativer kompletter Remission wurden nach beobachtet, Patienten mit BCL-2 positiver kompletter Remission erhielten eine Rituximab-Erhaltungstherapie.
 
Patientencharakteristika: 59 Patienten, medianes Alter 66 (51-83) Jahre, Stadium II/III/IV: 20/44/36%, FLIPI "low/intermediate/high risk": 31/42/27%, Knochenmarkinfiltration 36%.
Therapieindikationen: B-Symptomatik 42%, follikuläres Lymphom Grad IIIa 24%, lokale Verdrängung 12%, Bulk >5 cm 30%, Progress innerhalb 6 Monaten 10%.

Zeit zwischen Diagnose und Therapiebeginn median 2 (0-70) Monate.

Ergebnisse, Toxizität

Ansprechen nach 6 Monaten: 53% komplette Remissionen, 31% partielle Remissionen, 10% Progress; molekulare Remissionsrate (BCL-2) 69%.
Progressionsfreies Überleben median 25,5 Monate (FLIPI "low-intermediate" 30,6 Monate, FLIPI "high" 17,3 Monate; LDH normal 30,6 Monate, LDH erhöht 15,3 Monate).
Zeit bis zur nächsten Therapie: Median nicht erreicht nach 24 Monaten; von 22 Patienten mit Progress waren 15 therapiebedürftig.

Zwei Todesfälle während Nachbeobachtung: 76-jähriger therapierefraktärer (Viertlinien-)Patient; 74-jähriger Patient mit Progress nach einem Jahr und nachfolgender Rituximab-Therapie sowie im weiteren Verlauf V.a. Bronchialkarzinom.
Hämatologische Toxizität: Thrombozytopenie Grad III 20 / Grad IV 3 Patienten (Maximum: Wochen 5-8); Neutropenie Grad III 9 / Grad IV 6 Patienten (Maximum: Wochen 7-9).

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

90Y-Ibritumomab-Tiuxetan ist gut verträglich und wird von insbesondere älteren Patienten mit follikulärem NHL in der Erstlinientherapie gerne akzeptiert. Remissionsraten sind niedriger bei Patienten mit erhöhter LDH bzw. FLIPI "high risk", welche sich deshalb für diese Therapie weniger gut eignen. Die Therapie ist effektiv bei follikulärem Lymphom Grad IIIa. Ein PET nach 6 Monaten scheint prädiktiv für das Rezidivrisiko im weiteren Verlauf zu sein. Die Frage nach einer Rituximab-Konsolidierungstherapie für alle Patienten mit Ansprechen auf 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan wird aufgeworfen.

Kommentar / Beurteilung

Eine vergleichsweise wenig toxische Radioimmuntherapie stellt für viele, insbesondere ältere Patienten mit follikulärem NHL eine attraktive Erstlinientherapieoption dar. Diese Studie zeigt, welche Ergebnisse realistisch mit 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan bei einer "Real-world-Patientenpopulation“ zu erwarten sind, und welche Subgruppen (FLIPI "high risk"; erhöhte LDH) eher nicht für diese Therapieform geeignet sind.

In der Patientenselektion und weniger im verwendeten Radioimmunkonjugat sehe ich auch den Hauptgrund für die schlechteren Behandlungsergebnisse im Vergleich zu den von Kaminski hochrangig publizierten Daten [Kaminski MS 2005]. In dieser Studie mit 76 Patienten (alle follikuläres Lymphom Stadium III/IV) konnte durch einwöchige Therapie mit 131I-Tositumomab (in Deutschland nicht zugelassen) eine Rate an kompletten und partiellen Remissionen von 75 bzw. 20% erreicht werden mit einem progressionsfreien Überleben nach 5 Jahren von 59% (median 6,1 Jahre) und einem Gesamtüberleben von 89%. Allerdings war unter diesen 76 Patienten keiner mit einem FLIPI "high risk"-Score, 43 Patienten hatten ausschließlich Lymphome <5 cm, nur 11 bzw. 23 Patienten eine B-Symptomatik oder erhöhte LDH, und vor allem lagen bei 30 Patienten mehr als 12 Monate zwischen Diagnosestellung und Therapiebeginn. Diese Patientencharakteristika sprechen im Gegensatz zu denen in der von Pinto vorgestellten Studie eher für weniger aggressive Krankheitsverläufe mit im Einzelfall vielleicht auch fraglicher Therapieindikation überhaupt.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Frank Hartmann

Institution:

Medizinische Klinik II, Klinikum Lippe-Lemgo, Rintelner Str. 85, 32657 Lemgo

Letzte Änderung:

19.12.2010



Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, Vitolo U, Soubeyran P, Tilly H, Huijgens PC, Kolstad A, d'Amore F, Gonzalez Diaz M, Petrini M, Sebban C, Zinzani PL, van Oers MH, van Putten W, Bischof-Delaloye A, Rohatiner A, Salles G, Kuhlmann J, Hagenbeek A.
    Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma.
    J Clin Oncol. 2008 Nov 10;26(32):5156-64. PMID: 18854568
    [Medline]


  • Hagenbeek A, et al.
    90Y-Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®) Consolidation of First Remission In Advanced-Stage Follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma: Updated Results After a Median Follow-up of 66.2 Months From the International, Randomized, Phase III First-Line Indolent Trial (FIT) In 414 Patients.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010 116: Abstract 594
    [Abstract online]


  • Kaminski MS, Tuck M, Estes J, Kolstad A, Ross CW, Zasadny K, Regan D, Kison P, Fisher S, Kroll S, Wahl RL.
    131I-tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma.
    N Engl J Med. 2005 Feb 3;352(5):441-9. PMID:15689582
    [Medline]