Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Terminale Differenzierung von FLT3-ITD-AML-Blasten bei Patienten, die mit dem FLT3-Inhibitor AC220 behandelt werden

Titel des Originals:

Terminal Differentiation of FLT3/ITD AML Blasts In Patients Treated with the FLT3 Inhibitor AC220

Abstract-Nr.:

660

Jahr:

2010

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010 116: Abstract 660

Autor/en:

Mark J. Levis, Amy Sexauer1, Trivikram Rajkhowa2, Donald Small, MD, PhD2 and Michael J. Borowitz, MD, PhD3

Institution/en:

1Oncology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD; 2Oncology and Pediatrics, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; 3Dept. of Pathology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD

Zusammenfassung des Berichts

Die Monotherapie mit dem potenten und selektiven FLT3-Tyrosinkinaseinhibitor AC220 induziert bei refraktären/ rezidivierten AML-Patienten mit einer FLT3-ITD eine hohe Rate an kompletten Remissionen und führt zu einer terminalen Differenzierung myeloischer Blasten, ähnlich der Differenzierung ausgelöst durch all-trans-Retinsäure bei der akuten Promyelozytenleukämie.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist charakterisiert durch eine gesteigerte Proliferation von myeloischen Zellen bei gleichzeitiger Störung ihrer Differenzierung. Aktivierende Mutationen der FLT3-Rezeptortyrosinkinase lassen sich bei ca. 25% der AML-Patienten nachweisen und insbesondere die FLT3 interne Tandemduplikation (-ITD) ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. AC220 ist ein selektiver FLT3-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation und in-vitro-Untersuchungen zeigen, dass durch eine FLT3-ITD die Differenzierung myeloischer Zellen durch Hemmung des CEBPA-Proteins unterdrückt wird.

Fragestellung der Studie

Evaluation der klinischen und laborchemischen Ergebnisse im Rahmen der aktuell rekrutierenden Phase-II-Studie mit AC220.

Art der Studie

Ergebnisbericht eines Zentrums im Rahmen einer internationalen, multizentrischen Phase-II-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Sechs Patienten, die entweder auf eine Induktionstherapie oder eine Zweitlinientherapie nach einem Rezidiv refraktär waren, wurden mit dem spezifischen FLT3-Tyrosinkinaseinhibitor AC220 behandelt. Therapieregime: Nüchtern-Einnahme einer oralen Lösung täglich in einer Dosierung von 90 mg/Tag für weibliche und 135 mg für männliche Patienten, keine "wash-out"-Phase.

Ergebnisse, Toxizität

Bei Studienbeginn wiesen alle 6 Patienten im peripheren Blut zirkulierende myeloische Blasten auf (Median: 2970 Blasten/mm³) mit einem medianen Blastengehalt im Knochenmark von 71,5%. Am Tag 8 waren bei allen Patienten im peripheren Blut keine myeloischen Blasten mehr nachweisbar. Nach 14 Tagen Behandlung mit AC220 zeigte sich bei allen Patienten eine eindrucksvolle Differenzierung der myelozytären Zellreihe (Anstieg der Promyelozyten, Myelozyten und Metamyelozyten von im Median 10,5% auf 52%). Die meisten Patienten waren am Tag 1 neutropen (Median: 0,56 Giga/l) und stiegen nach 4-8 Wochen Therapie auf 3,27 Giga/l an (mediane Dauer bis zum Anstieg: 34 Tage). Am Tag 28 der Therapie zeigte sich zumeist ein hyperzelluläres Knochenmark, das hauptsächlich vollständig differenzierte neutrophile Granulozyten aufwies; der Anteil myeloischer Blasten im Knochenmark war <5% (Median 1,5%).
Jedoch war bei allen Patienten bei Diagnose und nach 28 Tagen Therapie die FLT3-ITD sowohl im peripheren Blut als auch im Knochenmark nachweisbar; zusätzlich änderte sich das Verhältnis der FLT3-ITD-Mutation zum FLT3-Wildtyp nicht. Im Gegensatz dazu ließ sich keine FLT3-Liganden-Expression mehr nachweisen. Die untersuchten neutrophilen Granulozyten exprimierten die Oberflächenantigene CD15 und CD11b, wohingegen die unreifen Marker cKIT und CD34 nicht mehr nachweisbar waren.
Bei 3 von 6 Patienten traten Fieber und pulmonale Veränderungen während der ersten 2 Wochen des Anstiegs der neutrophilen Granulozyten auf. Diese konnten durch eine antibiotische Therapie beendet werden; Glukokortikosteroide kamen nicht zum Einsatz. Ebenfalls trat unter dem raschen Anstieg der neutrophilen Granulozyten häufiger ein "Sweet-Syndrom" auf.
In in-vitro-Untersuchungen ließ sich unter der Therapie mit AC220 ein 3-5-facher Anstieg von CEBPA induzieren.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Diese klinischen und korrelierenden laborchemischen Daten weisen darauf hin, dass durch die dauerhafte Inhibition von FLT3 bei FLT3-ITD- positiven AML-Patienten durch AC220 eine terminale Zelldifferenzierung myeloischer Blasten induziert werden kann, ähnlich derjenigen, die durch all-trans-Retinsäure bei der akuten Promyelozytenleukämie ausgelöst wird.

Kommentar / Beurteilung

Durch den Einsatz des spezifischen Tyrosinkinaseinhibitors der 2. Generation AC220 kann durch den Einsatz als Monosubstanz bei rezidivierten/refraktären Patienten eine hohe Rate an kompletten Remissionen erreicht werden.
Diese Studie zeigt exemplarisch die zukünftige Entwicklung bei der AML auf: molekulargenetische Veränderungen sind Ziel einer genotypspezifischen Therapie und stellen somit die Basis für einen wesentlichen Forschritt in der Behandlung der AML dar.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser, Priv.-Doz. Dr. med. Richard F. Schlenk

Institution:

III. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm

Letzte Änderung:

11.12.2010