Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Panobinostat (LBH589) und Bortezomib bei Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom - eine multizentrische Phase-IB-Dosiseskalationsstudie

Titel des Originals:

A Phase IB, Multicenter, Open-Label, Dose-Escalation Study of Oral Panobinostat (LBH589) and I.V. Bortezomib in Patients with Relapsed Multiple Myeloma

Abstract-Nr.:

2781

Jahr:

2008

Original im Internet:

Abstract

Autor/en:

David Siegel, Orhan Sezer, Jesus F. San Miguel, Maria-Victoria Mateos , Ian Prosser, Michele Cavo, Muhammad Jalaluddin, Katharine Hazell, Priscille M. Bourquelot, and Kenneth C. Anderson

Institution/en:

Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ; University Hospital Charité, Berlin, Germany; Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain; The Canberra Hospital, Canberra, Australia; University of Bologna, Bologna, Italy; Novartis Pharmaceuticals, Florham Park, NJ; Novartis Pharmaceuticals, Basel, Switzerland; Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA

Zusammenfassung des Berichts

Panobinostat p.o. in Dosen bis 20 mg dreimal wöchentlich, kombiniert mit Standarddosis Bortezomib ist gut verträglich und zeigt bei intensiv vorbehandelten Myelom-Patienten klinische Wirksamkeit.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die zytotoxischen fehlgefalteten Proteine, die maligne Plasmazellen produzieren, müssen durch den Aggresom- und Proteasomweg aus der Zelle entfernt werden. Die Aggresomhemmung durch Inhibition der Histondeacetylase 6 in Kombination mit Proteasom-Inhibition zeigt eine synergistische Zytotoxizität bei Myelom-Plasmazellen. Panobinostat (LBH589) ist ein wirksamer, oraler Pan-Deacetylaseinhibitor (pan-DACi), der in niedrigen nanomolaren Kombinationen in hämatologischen Zellinien Zytotoxizität zeigt. LBH589 dreimal pro Woche zeigte bei einigen Myelom-Patienten klinische Wirksamkeit.

Fragestellung der Studie

Primärer Endpunkt der Phase-IB-Studie ist die maximal tolerable Dosis (MTD) von LBH589 in der Kombination mit Bortezomib in der Zweitlinientherapie. Sekundäre Endpunkte sind Sicherheit und Verträglich, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik und die (vorläufige) Wirksamkeit.

Art der Studie

Prospektive, multizentrische, offene Phase-IB-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

LBH589 p.o. Tag 1, 3, 5 pro Woche; Bortezomib i.v. Kohorte 1: LBH 589 10 mg und Bortezomib 1,0 mg/m²; Kohorte 2: LBH589 20 mg und Bortezomib 1,0 mg/m²; Kohorte 3: LBH589 20 mg und Bortezomib 1,3 mg/m². Einschluss von mindestens 6 auswertbaren Patienten pro Kohorte gefolgt von einer Auswertung auf 22 Patienten in der MTD-Kohorte. Einschluss von Patienten mit mindestens einer Vortherapie, messbaren Krankheitsparametern ohne signifikante kardiologische Begleiterkrankungen (long QT-Syndrom!) und maximal Grad-1-Neuropathie.

Ergebnisse, Toxizität

22 Patienten wurden eingeschlossen, davon acht auf der höchsten Dosisstufe, in der keine MTD auftrat. Medianes Alter 61 (46-78) Jahre, davon 10 Patienten mit refraktärer Erkrankung. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Zytopenien: 79% Thrombopenie, aber nur einer von neun Patienten mit Grad-4-Thrombopenie wurde transfusionsbedürftig. Bei der Hälfte der Patienten kam es zu moderater Diarrhoe, Asthenie und Fieber. In der zentralen Analyse der gewonnenen EKGs zeigte sich kein Fall von QT-Verlängerung. Bei neun von 18 hinsichtlich Ansprechen auswertbaren Patienten zeigt sich eine objektive Remission, davon ein Patient mit Komplettremission. Bei sechs der Patienten hatte der betreuende Arzt entschieden, ab dem zweiten Zyklus Dexamethason hinzuzunehmen.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die Analysen zeigten, dass LBH589 dreimal wöchentlich in der Dosis von 20 mg in der Kombination mit Bortezomib (in Standarddosis) gegeben werden kann; hauptsächliche Toxizität war hämatologisch. Kardiale Nebenwirkungen, die bei HDAC-Inhibitoren gefürchtet werden, traten nicht auf. Die Transfusionsbedürftigkeit war gering. Die beobachtete Ansprechrate ist ermutigend und beinhaltet Patienten, die auf Bortezomib zuvor nicht angesprochen hatten.

Kommentar / Beurteilung

In dieser frühen Studie zur Kombinationstherapie von LBH589 (Panobinostat) mit Bortezomib zeigt sich (bei kleiner Fallzahl) eine deutlich höhere Ansprechrate als in der beim gleichen Kongress präsentierten Phase-II-Studie zur Monotherapie. Die kardiale Verträglichkeit ist offensichtlich weitgehend unproblematisch. Da sechs von neun ansprechenden Patienten nach Entscheidung des Prüfarztes Dexamethason zusätzlich erhalten hatten, ist aber fairerweise insbesondere die Dreierkombination (LBH/Bortezomib /Dexamethason) wohl als die wirksame anzusehen. Leider ist über die Ansprechdauer aktuell nichts zu erfahren.


Autor des Berichts:

Dr. med. Stefan Knop

Institution:

Medizinische Klinik und Poliklinik II; Universitätsklinikum Würzburg; Klinikstraße 6-8; 97070 Würzburg

Letzte Änderung:

23.12.2008