Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Die Effekte kontinuierlicher Behandlungszyklen mit Azacytidin auf das Ansprechen des Myelodysplastischen Syndroms (MDS) höheren Risikos

Titel des Originals:

The Effects of Continued Azacitidine (AZA) Treatment Cycles on Response in Higher-Risk Patients (Pts) with Myelodysplastic Syndromes (MDS)

Abstract-Nr.:

227

Jahr:

2008

Original im Internet:

Abstract

Autor/en:

Lewis R. Silverman, Pierre Fenaux, Ghulam J Mufti, Valeria Santini, Eva Hellström-Lindberg, Norbert Gattermann, Guillermo Sanz, Alan F. List, Steven D. Gore, John F Seymour, Jay Backstrom, David McKenzie, and C. L. Beach

Institution/en:

Division of Hematology, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY; Hôpital Avicenne/ Université Paris 13, Bobigny, France; Department of Haematological Medicine, Kings College London, London, United Kingdom; Hematology, Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze, Italy; Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden; Heinrich-Heine-University, Düsseldorf, Germany; Dept. of Hematology, Hospital Universitario La Fe, Valencia, Spain; H Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Ctr. at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Dept of Haematology, Peter MacCallum Cancer Institute, Victoria, Australia; Celgene, Overland Park, KS

Zusammenfassung des Berichts

91 der 179 Patienten der randomisierten kontrollierten AZA-001-Studie sprachen auf Azacytidin mit einer Vollremission, Teilremission oder hämatologischer Verbesserung an. Die mediane Anzahl der Zyklen bis zum ersten Ansprechen betrug 2 Zyklen (Spanne 1-22 Zyklen); nach 6 Zyklen sprachen 87% an. Kontinuierliche Therapiezyklen bewirkten bei 48% der Patienten eine weitere Verbesserung des Ansprechens nach IWG-2000-Kriterien, die bis zu 11 zusätzliche Zyklen benötigen, um ein maximales Ansprechen zu erreichen. Die ansprechenden Patienten erhielten im Median 14 Azycytidin-Zyklen. Eine Erhaltungstherapie auch ohne Vollremission ist wirksam und verlängert das Überleben.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Das primäre Behandlungsziel bei MDS mit höherem Risiko ist die Verlängerung des Überlebens. Azacytidin ist die erste Substanz, mit der eine signifikante Verlängerung des Überlebens bei diesen Patienten gezeigt werden konnte. Die Patienten wurden bis zur Progression der Erkrankung oder nicht tolerablen Toxizität behandelt. Im Median erhielten die Patienten 9 (Spanne 1-39) Zyklen [List AF 2008 ASCO Abstract 7006].
Mit der Studie AZA-001 konnte erstmals gezeigt werden, dass eine Vollremission nicht erforderlich ist, um das Überleben zu verlängern. Das Jahrzehnte alte Paradigma, dass eine Vollremission zur Verlängerung des Überlebens nötig ist, muss überprüft werden [Silverman LR 2006a] [Fenaux P 2007 ASH Abstract 817].

Fragestellung der Studie

Es sollte die mediane Anzahl der Behandlungszyklen mit Azacytidin (AZA) bestimmt werden, die mit einem ersten Ansprechen auf die Therapie assoziiert ist. Das Ansprechen wurde nach dem den Kriterien der "International Working Party" 2000 (IWG 2000) [Cheson BD 2000] definiert nach Vollremission (CR), Teilremission (PR) oder hämatologischer Verbesserung ("Impovement", "major" und "minor"). Außerdem wurde die Anzahl der Behandlungszyklen vom ersten bis zum besten Ansprechen untersucht.

Art der Studie

Prospektive randomisierte Phase III Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Zusätzliche Analyse der AZA-001-Studie mit Patienten, die auf AZA angesprochen hatten ([Fenaux P 2007 ASH Abstract 817], ONKODIN ASH-Report 2007 zu Abstract 817). Patienten mit MDS höheren Risikos (FAB: RAEB, RAEB-T oder CMML und IPSS: int-2 oder hoch) waren eingeschlossen.
Die Patienten erhielten randomisierte entweder AZA (75 mg/m²/Tag s.c. x7 Tage alle 28 Tage) oder eine konventionelle Versorgung (CCR). Die AZA-Therapie wurde bis zum Krankheitsprogress oder nicht akzeptabler Toxizität gegeben, unabhängig vom hämatologischen Ansprechen. Erythropoese stimulierende Agentien waren nicht erlaubt. Die Daten wurden mit Kaplan-Meier-Methoden analysiert.

Ergebnisse, Toxizität

Von 358 Patienten wurden 179 für AZA und 179 für CCR randomisiert.

AZA-Patienten:

  • 91 (51%) Vollremission, Teilremission oder hämatologsiche Verbesserung (IWG-2000 Kriterien)
  • Medianes Alter 69,0 Jahre (Spanne 42-83).
  • IPSS: niedrig 0, intermediate-1, 3 (3%), intermediate-2 38 (42%), hoch 44 (48%), nicht anwendbar 2 (2%), nicht bestimmbar 4 (4%).

Ansprechen nach IWG 2000 und mediane Anzahl (Spanne) der Zyklen:

  • Insgesamt (n=91): 14,0 (2-30)
  • Vollremision (n=30): 16,5 (5-30)
  • Teilremission (n=21): 14,0 (2-27)
  • Hämatologische Verbesserung (n=40): 11,5 (3-25)

Die mediane Anzahl der Zyklen bis zum ersten Ansprechen betrug 2 Zyklen (Spanne 1-22 Zyklen); nach 6 Zyklen sprachen 87% an. 88% der 57 transfusionsabhängigen AZA-Patienten benötigten keine Transfusionen mehr.
Zeit bis zur Transfusionsunabhängigkeit: 1,6 (95% Konfidenz-Intervall 1,2-2,1) Monate. Zeit vom ersten Ansprechen (PR, HI)  bis zum besten Ansprechen (CR, n=30) im Median 3,2 (95% Konfidenz-Intervall 2,4-6,9) Monate. Zeit vom ersten Ansprechen (HI) bis zum besten Ansprechen (PR, n=21) im Median 2,3 (95% Konfidenz-Intervall 0,3-3,0) Monate.

Nach dem besten Ansprechen wurden im Median 8 (0-27) weitere Zyklen appliziert.
Eine kontinuierliche Therapie bewirkte bei 48% der Patienten eine weitere Verbesserung des Ansprechens nach IWG-2000-Kriterien und benötigen bis zu 11 zusätzliche Zyklen, um ein maximales Ansprechen zu erreichen. Die ansprechenden Patienten erhielten im Median 14 AZA-Zyklen

Hinweis: Die Daten sind im Vortrag verglichen zum Abstrakt aktualisiert.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Diese Daten bestätigen, dass Azacytidin einen progressiven und permanenten Effekt auf den MDS-Zellklon hat. Zusammen mit den bisherigen Studien wird der Wert einer Erhaltungstherapie unterstrichen [Silverman LR 2002] [Najfeld V 2004 ASH Abstract 1429] [Silverman LR 2006b] [Fenaux P 2007 ASH Abstract 817].

Kommentar / Beurteilung

Mit dieser Analyse wird unterstrichen, dass auch ohne eine Vollremission ein klinisch relevanter Effekt bei Patienten mit MDS höheren Risikos zu erzielen ist. Es ist also möglich, mit einer kontinuierlichen Therapie das MDS zu kontrollieren und das Überleben zu verlängern. Dies unterscheidet sich somit deutlich vom üblichen Behandlungskonzept der akuten myeloischen Leukämie, mit der die MDS häufig zusammen betrachtet werden. Diese Betrachtungsweise sollte verlassen werden.
In der Therapie solider Tumoren, ist dieser Therapieansatz bei vielen Krankheiten üblich, d.h. leben mit der Erkrankung und einer zyklisch wiederholten Therapie. Weitere Studien werden zeigen, ob es gelingt, diese chronische Dauertherapie so zu entwickeln, dass längere Überlebenszeiten erreichbar werden.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Hartmut Link

Institution:

Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum, 67653 Kaiserslautern

Letzte Änderung:

31.12.2008


Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • A.F. List, P. Fenaux, G.J. Mufti, E. Hellström-Lindberg, S. Gore, J.M. Bennett, L.R. Silverman, J. Backstrom, A.R. Allen, C.L. Beach.
    Effect of azacitidine (AZA) on overall survival in higher-risk myelodysplastic syndromes (MDS) without complete remission.
    J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7006)
    [Abstract online]


  • Silverman LR, McKenzie DR, Peterson BL, Holland JF, Backstrom JT, Beach CL, Larson RA; Cancer and Leukemia Group B.
    Further analysis of trials with azacitidine in patients with myelodysplastic syndrome: studies 8421, 8921, and 9221 by the Cancer and Leukemia Group B.
    J Clin Oncol. 2006a;24(24):3895-903. PM:16921040
    [Medline]


  • Pierre Fenaux, et al.
    Azacitidine (AZA) Treatment Prolongs Overall Survival (OS) in Higher-Risk MDS Patients Compared with Conventional Care Regimens (CCR): Results of the AZA-001 Phase III Study.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007 110: Abstract 817
    [Abstract online]


  • Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, Pinto A, Schiffer CA, Nimer SD, Löwenberg B, Beran M, de Witte TM, Stone RM, Mittelman M, Sanz GF, Wijermans PW, Gore S, Greenberg PL; World Health Organization(WHO) international working group.
    Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes.
    Blood. 2000 Dec 1;96(12):3671-4. PM:11090046
    [Medline]


  • Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, Kornblith AB, Holland JC, Odchimar-Reissig R, Stone RM, Nelson D, Powell BL, DeCastro CM, Ellerton J, Larson RA, Schiffer CA, Holland JF.
    Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B.
    J Clin Oncol. 2002;20(10):2429-40. PM:12011120
    [Medline]


  • Vesna Najfeld, Angela Scalise, Rosalie Odchimer-Reissig, and Lewis R. Silverman.
    The Modulating Effect of Azacitidine (Aza C) on the Cytogenetically Tracked MDS Clone Impact Survival.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2004 104: Abstract 1429
    [Abstract online]


  • Silverman LR.
    Modulation of the Clone: Altering the Course of Myelodysplastic Syndrome
    BMTR 2006b;16:5-8
    [Artikel]