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Epigenetische Therapie mit 5-Azacytidin, Valproinsäure und ATRA bei Patienten mit Hochrisiko-AML oder -MDS: Ergebnisse der französischen VIVEDEP-Phase-II-Studie

Titel des Originals:

Epigenetic Therapy with 5-Azacitidine, Valproic Acid, and ATRA in Patients with High-Risk AML or MDS: Results of the French VIVEDEP Phase II Study

Abstract-Nr.:

763

Jahr:

2008

Original im Internet:

Abstract

Autor/en:

Emmanuel Raffoux, Adrienne de Labarthe, Audrey Cras, Christian Recher, Pascal Turlure, Jean-Pierre Marolleau, Oumedaly Reman, Claude Gardin, Sebastien Maury, Philippe Rousselot, Jean-Valère Malfuson, Odile Maarek, Laurent Degos, Christine Chomienne and Hervé Dombret

Institution/en:

Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris, France; Inserm U718, Paris, France; Hôpital Purpan, Toulouse, France; CHU, Limoges, France; Hôpital Sud, Amiens, France; CHU, Caen, France; Hôpital Avicenne, AP-HP, Bobigny, France; Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Créteil, France; Hôpital Mignot, Versailles, France; Hôpital Percy, Clamart, France

Zusammenfassung des Berichts

Die epigenetische Kombinationstherapie von Azacytidin mit Valproinsäure und ATRA führt bei Patienten mit Hochrisiko-AML oder -MDS bei 31% zur Voll- oder Teilremission. Weitere Studien dieser vielversprechenden Therapie sind angezeigt.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Eine Phase-I/II-Pilotstudie des "MD Anderson Cancer Centers" mit 5-Azacytidin (AZA), Valproinsäure (VPA) und All-Trans-Retin-Säure (ATRA) bei Patienten mit AML/MDS ergab ermutigende Ergebnisse [Soriano AO 2007]. Eine ähnliche Studie wurde in Frankreich an 9 Zentren von 7/2006 bis 8/2007 durchgeführt.

Fragestellung der Studie

Effekt der epigenetischen Kombinationstherapie

Art der Studie

Phase II

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Patienten:
Hochrisiko-AML: älter als 70 Jahre, nicht geeignet für intensive Chemotherapie oder früh rezidiviert bzw. refraktär. 63 Patienten aufgenommen, 51 auswertbar; Männer 27, Frauen 24; Altersmedian 73 (50-87) Jahre; AML 42 Patienten, 9 MDS, 6 mit vorheriger intensiver MDS: IPSS intermediär-2 oder hoch, ohne Möglichkeit der allogenen Stammzelltransplantation.

Therapie:
6 Zyklen AZA 75 mg/m2/Tag s.c. (Tag 1-7), VPA 35-50 mg/kg/Tag p.o. (Tag 1-7) und ATRA 45 mg/m2/Tag p.o. (Tag 8-28). 1. Zyklus im Krankenhaus, weitere monatlich ambulant. Chemotherapie.

Ergebnisse, Toxizität

  • Medianer Follow Up 13 Monate.
  • Toxizität: VPA-ZNS-Toxizität bei 50 mg/kg nicht bei 35 mg/kg. ATRA: Kopfschmerzen, trockene Schleimhäute.
  • Rate an Voll- und Teilremissionen: 31%.

Hochrisiko-Zytogenetik oder höheres Alter hatten keinen Einfluss auf die Remissionsrate; die Hochrisiko-Zytogenetik hatte einen negativen Einfluss auf das Überleben in der multivariaten Analyse.

 CR/PRKeine CR/PRp-Werte
    
Alter <75 Jahre7 (27%)190,23
Alter >/=75 Jahre9 (45%)11
    
Standard-Risiko-Zytogenetik8 (44%)100,35
Highrisko-Zytogenetik7 (29%)17
    
De novo AML13 (45%)160,11
MDS/sekundäre AML3 (18%)14
    
ECOG Score 0-116 (40%)240,08
ECOG Score 20 (0%)6
    
Leukozyten <5x 109/L15 (43%)200,07
    
CR = Komplettremission; PR = partielle Remission

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Obwohl randomisierte Studien nötig sind (AZA +/- HDAC-Inhibitoren), zeigt dieses Konzept der Kombinationstherapie eine gute Option, ältere Patienten mit niedriger Leukozytenzahl und gutem Allgemeinzustand zu behandeln - unabhängig von der Zytogenetik. Die Erhaltungstherapie sollte bei ansprechenden Patienten geprüft werden.

Kommentar / Beurteilung

Die epigenetische Kombinationstherapie von AZA mit wieteren aktiven Substanzen als Behandlungskonzept sollte in prospektiven Studien weiter untersucht werden, ebenso wie die Erhaltungstherapie.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Hartmut Link

Institution:

Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum, 67653 Kaiserslautern

Letzte Änderung:

02.01.2009


Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Soriano AO, Yang H, Faderl S, Estrov Z, Giles F, Ravandi F, Cortes J, Wierda WG, Ouzounian S, Quezada A, Pierce S, Estey EH, Issa JP, Kantarjian HM, Garcia-Manero G.
    Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome.
    Blood 2007;110:2302-2308.
    [Abstract online]