Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Phase-I-Studie von AC220, ein potenter und selektiver FLT3-Rezeptor-Tyrosinkinaseninhibitor der 2. Generation

Titel des Originals:

Phase I AML Study of AC220, a Potent and Selective Second Generation FLT3 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor

Abstract-Nr.:

767

Jahr:

2008

Original im Internet:

Abstract

Autor/en:

Jorge E. Cortes, Darejan Ghirdaladze, James M. Foran, Marcel P. DeVetten, Mamia Zodelava, Mark J. Levis, Norman M. Padre, James Joyce, Patrick P. Zarrinkar, and Robert Corringham

Institution/en:

UT M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; Medulla Clinic, T’bilisi, Georgia; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA; Lied Transplant Center 8718, UNMC, Omaha, NE, USA; Hema Clinic, T’bilisi, Georgia; Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA; Clinical Research and Development, Ambit Biosciences Corporation, San Diego, CA, USA

Zusammenfassung des Berichts

Diese Studie zeigt, dass AC220 als Monosubstanz gut verträglich und als erster FLT3-ITD-Inhibitor in der Lage war, als Monosubstanz bei einer Reihe von Patienten (n=4) eine komplette Remission zu induzieren. Insgesamt konnte bei 11 Patienten, die auf andere Chemotherapeutika inklusive Transplantation refraktär/rezidiviert waren, ein Therapieansprechen induziert werden.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Aktivierende Mutationen der FLT3-Rezeptor-Tyrosinkinase lassen sich bei ca. 30% der Patienten mit einer akuten myeloischen Leukämie (AML) nachweisen und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert, so dass sie eine sinnvolle Zielstruktur einer molekularen Therapie darstellen. AC220 ist ein selektiver FLT3-Rezeptor-Tyrosinkinaseninhibitor und inhibiert im Zellkultursystem verschiedene FLT3-ITD-Mutanten sowie FLT3-ITD-positive AML-Patientenproben mit einer IC-50 von 1,7 nM.

Fragestellung der Studie

Evaluation der dosislimitierenden Toxiziät als primären Endpunkt und Wirksamkeit als sekundären Endpunkt.

Art der Studie

Phase-I-Dosiseskalation

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

  • Schedule A: 14 Tage, 1 orale Gabe täglich mit einer Startdosierung von 12 mg/Tag, 14 Tage "Wash-out-Phase".
  • Schedule B: 28 Tage, 1 orale Gabe täglich mit einer Startdosierung von 200 mg/Tag, keine "Wash-out-Phase".
  • Patientenzahl: n=52, medianes Alter: 60 Jahre (23-86 Jahre); evaluierbares Therapieansprechen: n=45 Patienten.

Ergebnisse, Toxizität

Primärer Endpunkt:
Dosislimitierende Toxizität (DLT) im Schedule A: 1 Patient Herzinsuffizienz (CTC Grad 3) bei 18 mg. Keine DLT im Schedule B (bis 450 mg). DLT in beiden Schedules nicht erreicht.
Sekundärer Endpunkt:
4 von 45 Patienten erreichten eine komplette Remission, bei 7 von 45 Patienten konnte eine partielle Remission erzielt werden. Mediane Zeit mit Therapieansprechen: 18 Wochen.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Vielversprechende vorläufige Daten hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von AC220 als Monotherapie bei Patienten mit FLT3-ITD-mutierter und -unmutierter AML rechtfertigen weitere Therapiestudien - u.a. in Kombination mit Zytostatika.

Kommentar / Beurteilung

Im Gegensatz zu den bisher eingesetzten FLT3-Inhibitoren PKC-412, CEP-701, Sunitinib und Sorafenib konnte bei diesem Inhibitor der 2. Generation bereits beim Einsatz als Monosubstanz in einer Reihe von Patienten eine Vollremission erreicht werden. Diese Daten lassen insbesondere für die weitere Entwicklung dieser Substanz in Kombination mit intensiver Chemotherapie auf hohe Raten an Therapieansprechen hoffen.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser, Dr. med. Richard F. Schlenk

Institution:

Universitätsklinikum Ulm, III. Medizinische Klinik, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm

Letzte Änderung:

31.12.2008