Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Rekombinante Erythropoese stimulierende Agentien bei Krebspatienten: Individuelle Daten Metaanalyse der EPO IPD Metaanalysis Collaborative Group

Titel des Originals:

Recombinant Human Erythropoiesis Stimulating Agents in Cancer Patients: Individual Patient Data Meta-Analysis on Behalf of the EPO IPD Meta-Analysis Collaborative Group

Abstract-Nr.:

LBA-6

Jahr:

2008

Original im Internet:

Abstract

Autor/en:

Julia Bohlius, Corinne Brillant, Michael Clarke, Sabine Kluge, Maryann Napoli, Margaret Piper, Dirk Rades, Isabelle Ray-Coquard,Kurt Schmidlin, Martin Schumacher, Guido Schwarzer, Jerome Seidenfeld, David P. Steensma, Sven Trelle, Michael Untch, Olaf Weingart, Marcel Zwahlen, Andreas Engert

Institution/en:

University of Bern, Institute of Social and Preventive Medicine, Bern, Switzerland; University of Cologne, Department of Hematology and Oncology, Cologne Germany; National Institute for Health Research, UK Cochrane Centre, Oxford, United Kingdom; Center for Medical Consumers, Cochrane Consumer Network, New York; Technology Evaluation Center, Blue Cross and Blue Shield Association, Chicago, IL; University Hospital Lübeck, Department of Radiation Oncology, Lübeck, Germany; Centre Leon-Berard, Lyon, France; University Medical Center Freiburg, Department of Medical Biometry and Statistics, Freiburg, Germany; Division of Hematology, Mayo Clinic Graduate School of Medicine, Rochester, MN; Clinic for Gynecology, Helios Hospital Berlin-Buch, Berlin, Germany

Zusammenfassung des Berichts

Die Behandlung von Krebspatienten mit Erythropoese stimulierenden Agenzien erhöht die Mortalität signifikant, wie eine Metaanalyse der Originaldaten von 53 randomisierten Studien zeigte. Allerdings wurden nicht nur Patienten mit durch Chemotherapie induzierter Anämie, sondern auch Studien bei Strahlentherapie und bei Patienten ohne Therapie oder ohne Anämie eingeschlossen. Wenn nur Patienten mit Chemotherapie analysiert wurden, dann war der Effekt nicht signifikant. Problematisch ist bei dieser Analyse, dass auch Studien schlechter Qualität oder mit fragwürdigem Studiendesign kritiklos mit in die Analyse einbezogen wurden. Durch die teilweise unsinnigen Ergebnisse aufgrund schlechter Studien wird der Wert dieser an sich wichtigen Analyse stark beeinträchtigt.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Erythropoese stimulierende Agentien (ESA) erhöhen das Risiko der thromboembolischen Ereignisse. Es ist unklar ob und wie ESA das Überleben beeinflussen. Metaanalysen, die auf Literaturanalysen basieren und auf den Zusammenfassungen der Ergebnisse, sind nicht eindeutig. Es sind daher Metaanalysen erforderlich, die auf den individuellen Patientendaten basieren.

Fragestellung der Studie

Es sollte untersucht werden, ob ESA das Überleben von Krebspatienten beeinflussen und welche Faktoren die Effekte der ESA modifizieren.

Art der Studie

Metaanalyse mit den Originaldaten randomisierter prospektiver placebokontrollierter klinischer Studien

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Ausgewählt wurden 53 Therapiestudien mit 13933 Krebspatienten die Erythropoetin alfa, Erythropoetin beta oder Darbepoetin alfa (ESA) plus Erythrozytentransfusionen oder nur Transfusionen erhielten. Studien mit AML- oder MDS-Patienten wurden ausgeschlossen. Es waren Patienten mit und ohne Anämie, mit und ohne Krebstherapie eingeschlossen. 38 der Studien mit 10441 Patienten verwendeten Chemotherapie.
Die Analyse erfolgte durch zwei unabhängige akademische Institutionen. Ein "Steering Committe" aus Klinikern und Methodikern beurteilte die Ergebnisse und stimmte sich bei der Interpretation ab.
Ein "Advisory-Board" mit Vertretern der ESA-produzierenden Firmen (AMGEN, Johnson & Johnson, Roche) und unabhängige Studien lieferten die Originaldaten und berieten.
Die Hersteller waren nicht bei Studiendesign, Analyse, Interpretation und Bericht beteiligt. Die Analyse wurde durch staatliche Fördermittel des deutschen Bundesbildungs- und Forschungsministeriums und durch Oncosuisse finanziert.

Ergebnisse, Toxizität

Mortalität während der aktiven Studienphase, bis 28 Tage danach
 nHazard-Ratio (95% Konfidenzintervall)p-Wert
Alle Krebspatienten139331,17 (1,06-1,30)0,002
Chemotherapie-Studien104411,10 (0,98-1,24)0,12
 
Gesamt-Überleben (während der längst möglichen Beobachtungszeit)
 nHazard-Ratio (95% Konfidenzintervall)p-Wert
Alle Krebspatienten139331,06 (1,00-1,12)0,05
Chemotherapie-Studien104411,04 (0,97-1,11)0,26
Es gab keine statistisch signifikante Hetereogenität zwischen den Studien.

20 Faktoren, die möglicherweise das Überleben beeinflussen können, wurden analysiert. Es gab einige Hinweise, dass die geplante Häufigkeit der ESA Applikation, Hämatokrit bei Studienbeginn, Anamnese mit thromboembolischen Ereignissen die Mortalität beeinflussen kann. Insgesamt gab es keine sicheren Hinweise auf bestimmte Faktoren, welche die Behandlungsergebnisse beeinflussen.

Modifikatoren der Studienmortalität
 nHazard-Ratio (95% Konfidenzintervall)p-Wert
Chemotherapie104411,10 (0,98-1,24)p=0,42
Radiochemotherapie7371,50 (0,85-2,63)
Radiotherapie7991,52 (0,74-3,14)
Andere2661,53 (0,63-3,69)
Ohne Therapie16901,33 (1,07-1,67)

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Erythropoese stimulierende Faktoren erhöhen die Mortalität während der Studie und verschlechtern das Gesamtüberleben bei Krebspatienten. Für Patienten mit Chemotherapie war der Anstieg weniger ausgeprägt, ein Effekt konnte aber nicht ausgeschlossen werden. Es gab wenig Evidenz für einen Unterschied zwischen den Studien bei Patienten, die verschiedene Krebstherapien erhielten. Das erhöhte Risiko der Mortalität muss gegen die Vorteile der ESA abgewogen werden, indem die klinischen Umstände und Wünsche des Patienten berücksichtigt werden.

Kommentar / Beurteilung

Diese Analyse mit den Originaldaten vieler Studien mit ESA war sinnvoll, weil 8 heterogene Studien mit Therapiezielen außerhalb der Zulassung eine Verschlechterung des Überlebens mit einer ESA-Therapie gezeigt hatten.
Ein negativer Effekt bei Patienten ohne Chemotherapie konnte auch hier gezeigt werden. Bei den 10441 Patienten mit Chemotherapie ergab sich jedoch kein signifikanter Unterschied zur Gruppe ohne ESA-Therapie.
Obwohl es einige Studien mit Strahlentherapie und negativem Effekt gibt, konnte dies in der Metaanalyse nicht nachvollzogen werden. Betrachtet man das große Konfidenzintervall dieser Subgruppe, dann ist daran erkennbar, dass die Zahl der Patienten für diese Frage nicht ausreicht. Es ist in diesem Falle besser, die Originalstudien zu Raten zu ziehen. Allerdings sind diese nach den heutigen Kriterien sehr fragwürdig, weil z.T. Patienten ohne Anämie behandelt wurden.
Die Suggestion, dass durch diese Metaanalyse die Aussagen der z.T. falsch konzipierten Originalstudien besser werden, sollte vermieden werden. Schlechte Studien bleiben weiterhin schlechte Studien, mit entsprechendem Einfluss auf die Qualität der Analyse der Metaanalyse. Dementsprechend leidet auch die Qualität der Metaanalyse.
Wünschenswert wären Metaanalysen der gut konzipierten Studien, mit einem Basis-Hämoglobinwert von maximal 10 g/dl und einen Ziel-Hb-Wert von 12 g/dl, so wie es den Leitlinien und der Zulassung der ESAs entspricht. Leider hat diese Metaanalyse die Chance verpasst, auch die Qualität der Studien zu berücksichtigen und die Analyse auch auf qualitativ bessere Studien anzuwenden - ein Manko, das noch ausgeglichen werden könnte.
Fazit ist, dass die ESA keine indifferenten Substanzen sind. Sie sollen nur bei durch Chemotherapie induzierter Anämie, Anämiesymptomen, einem Ausgangs-Hb-Wert von maximal 10g/dl und einem Zielhämoglobinwert von 12 g/dl verwendet werden, wie es den Leitlinien und Zulassungen entspricht.
Die Anämietherapie nur auf Erythrozytentransfusionen zu stützen wäre nicht adäquat, da bei der richtigen Anwendung und auch der zusätzlichen intravenösen Eisentherapie mit Erythropoese stimulierenden Agentien eine effektive und einfache Anämietherapie nach Chemotherapie besteht. Die Entscheidung zur Art der Anämietherapie sollte bei jedem Patienten individuell getroffen werden.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Hartmut Link

Institution:

Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum, 67653 Kaiserslautern

Letzte Änderung:

12.12.2008