Multizentrische, unverblindete Pilotstudie zur Behandlung der Immunthrombozytopenie in der Schwangerschaft mit rekombinantem humanen Thrombopoietin

Titel des Originals:

A Multicenter Open-Labeled Pilot Study on Recombinant Human Thrombopoietin in the Management of Immune Thrombocytopenia in Pregnancy

Abstract-Nr.:

865 *Highlight*

Jahr:

2016

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract 865

Autor/en:

Zhangyuan Kong, MD1, Ping Qin, MD1, Hong Li, MD2, Renchi Yang, MD, PhD3, Xiaofan Liu, MD3, Jianmin Luo, MD4, Zhongguang Cui, MD5, Zhichun Li, MD6, GuochaoJi, MD6, Yusheng Bai, MD7, Yuxia Wu, MD7, Jun Peng, MD1, Jun Ma, MD8,9and Ming Hou, MD, PhD1

Institution/en:

1Qilu Hospital of Shandong University, Jinan, China; 2Shiyan Renmin Hospital, Shiyan, China; 3State Key Laboratory of Experimental Hematology, Institute of Hematology and Hospital of Blood Disease, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Tianjin, China; 4The Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiahzhuang, China; 5The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao, China; 6People's Hospital of Puyang, Puyang, China; 7Traditional Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi, China; 8Harbin institute of Hematology & Oncology, Harbin the First Hospital, Harbin, China; 9Harbin Institute of Hematology and Oncology, Harbin, China

Zusammenfassung des Berichts

rhTPO kann bei schwangeren Patientinnen mit ITP, die auf keine der etablierten Therapien ansprechen, eingesetzt werden. rhTPO erreicht einen schnellen Anstieg der Thrombozytenzahl. Relevante Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die ITP ist eine häufige Ursache für eine Thrombozytopenie in der Schwangerschaft. Insbesondere Patientinnen mit Thrombozyten <20.000/µl haben dabei ein hohes Risiko für spontane präpartale Blutungen, postpartale Blutungen und vorzeitige Plazentalösungen. Bisher beschränken sich die Therapiemöglichkeiten bei Schwangeren im Wesentlichen auf die Gabe von Steroiden und i.v.-Immunglobulinen.

Fragestellung der Studie

Die hier vorgestellte Studie soll die Wirksamkeit und Sicherheit von rekombinantem humanen Thrombopoietin (rhTPO) bei der Behandlung der ITP in der Schwangerschaft untersuchen.

Art der Studie

Unverblindet, multizentrisch, Phase II

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Patienten von 8 chinesischen Therapiezentren wurden eingeschlossen.
Einschlusskriterien:

  • Schwangerschaft
  • Alter 18-50 Jahre
  • Thrombozytenzahl <30.000/µl mit Blutungen (keine asymptomatischen Patientinnen!)
  • und kein ausreichendes Ansprechen auf Erstinientherapie (Steroide, i.v. Immunglobuline).
  • Und/oder fehlende Ansprache auf Thrombozytentransfusionen

Alle Schwangeren erhielten vor der Entbindung 300 U rhTPO/kg 1x tgl. s.c. für 14 Tage.

Die rhTPO-Therapie wurde auch nach der Entbindung bis zur 12. Wochenbett-Woche fortgesetzt. Damit keine Thrombosen auftraten wurde die Dosis im Wochenbett auf 300 U rhTPO/kg alle 2 Tage reduziert, sobald die Thrombozytenzahl 50.000/µl überstieg, bzw. ganz gestoppt, wenn die Thrombozyten über 100.000/µl anstiegen.

Ergebnisse, Toxizität

31 Patientinnen konnten in die Studie eingeschlossen werden. Das mittlere Alter der Schwangeren lag bei 26 Jahren (19-39 Jahre) und bei 90,6% (29/31) war dies die erste Schwangerschaft.

Die mediane Schwangerschaftsdauer bei Einschluss in die Studie betrug 24 Wochen (12-38 Wochen), die mediane Thrombozytenzahl 10.000/µl. Bei 74,2% der Schwangeren (23/31) war die ITP bereits vor der Schwangerschaft bekannt gewesen, bei 25,8% (8/31) wurde sie erst während der Schwangerschaft diagnostiziert.

74,2% (23/31) der Schwangeren zeigten bereits in den ersten 14 Tage unter rhTPO eine Therapieansprache (10 CR, 13 PR). 8 Patientinnen erreichten keinen oder nur einen geringen Thrombozytenanstieg (NR). Der Median der Thrombozytenzahl nach 14 Tagen rhTPO lag bei den Patientinnen, die angesprochen hatten, bei 100.000/µl (30.000-250.000/µl). Nur eine Patientin, die zunächst angesprochen hatte, zeigte einen vorübergehenden Abfall der Thrombozytenzahl im Rahmen eine Grippe-Erkrankung. Nachdem die rhTPO-Dosis auf 300 U/kg 1x tgl. erhöht worden war, stiegen die Thrombozyten wieder an.

Nachdem nach dem Wochenbett rhTPO wieder abgesetzt worden war, fielen bei allen Patientinnen die Thrombozytenzahlen wieder ab. Bei 21,7% der Frauen lag aber selbst 12 Wochen nach Absetzen von rhTPO die Thrombozytenzahl noch über 30.000/µl und damit höher, als bei Einschluss in die Studie.

rhTPO wurde gut vertragen. Nebenwirkungen waren selten und mild (1x Schwindel, 1x Erschöpfung/Fatigue, 1x Schmerz an der Injektionsstelle). In der sich dem Absetzen von rhTPO anschließenden Nachbeobachtungsphase traten keine neuen Nebenwirkungen auf.

Bei den 31 Neugeborenen lagen die Thrombozyten bei Geburt bei 132.000/µl (53.000-263.000/µl). Die Häufigkeit von vorzeitigen Wehen, das Geburtsgewicht und die Thrombozytenzahlen waren vergleichbar zu anderen Neugeborenen von Patientinnen mit ITP, aber ohne rhTPO. Bei den Neugeborenen wurden keine Nebenwirkungen oder andere auffällige Veränderungen festgestellt.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die Studie zeigt, dass rhTPO bei schwangeren Patientinnen mit therapierefraktärer ITP einen schnellen Anstieg der Thrombozytenzahl erreicht. Die Studie ist ein wichtiger Schritt in der Entwicklung thrombopoetischer Substanzen für die Therapie von Schwangeren mit ITP.

Kommentar / Beurteilung

Tatsächlich sind die Therapiemöglichkeiten in der Schwangerschaft begrenzt. Steroide werden nicht von allen Patientinnen vertragen und können gar einen Schwangerschaftsdiabetes fördern. I.v- Immunglobuline sind Blutprodukte und haben ein - glücklicherweise geringes - Risiko für Unverträglichkeitsreaktionen, Kopfschmerzen, etc. Die in Europa erhältlichen Thrombopoetinrezeptor-Agonisten (Eltrombopag, Romiplostim) sind in der Schwangerschaft nicht zugelassen bzw. kontraindiziert. Es gibt nur einzelne Fallberichte mit diesen Substanzen [Alkaabi JK 20129] [Giermasz A 2013 Abstr. PC17] [Patil AS 2013].

Die Gabe von rhTPO bietet somit eine neue Möglichkeit zur Behandlung schwangerer ITP-Patientinnen, insbesondere wenn die etablierten Therapien nicht ausreichen. Es wäre schön, wenn die chinesische Studiengruppe auch noch Daten zur Pharmakokinetik von rhTPO in der Schwangerschaft und evtl. Messungen aus dem Blut der Neugeborenen ergänzen könnte.

Rekombinantes humanes TPO (TPIAOTM) ist seit 2005 in China auf dem Markt und war damals der erste zur Therapie am Menschen zugelassene Thrombopoetinrezeptor-Agonist weltweit (vor Romiplostim oder Eltrombopag). Die chinesische Zulassung beschränkte sich zuerst auf die Therapie chemotherapieinduzierter Thrombozytopenien, seit 2010 umfasst sie auch die Behandlung der ITP.

Die Dosierung von 300 U/kg wurde aus der Behandlung nicht-schwangerer ITP-Patienten abgeleitet. Vielleicht kann man zukünftig bei den Schwangeren, bei denen rhTPO keinen ausreichenden Thrombozytenanstieg erreicht, auch eine höhere Dosis probieren.

Ein weiterer wichtiger Aspekt dieser Studie ist, dass einige Neugeborene thrombozytopen waren. Die niedrigsten Werte lagen bei 50.000/µl. rhTPO verhindert also nicht den transplazentaren Übertritt von Thrombozytenantikörpern auf das Kind. Glücklicherweise war die Thrombozytopenie bei den untersuchten Neugeborenen nur mild. Eine Thrombozytopenie ist bei Neugeborenen von Müttern mit ITP kein ganz unerwarteter Befund. Wenn man eine Schwangere mit ITP behandelt, sollte man sich aber nicht nur auf die Mutter konzentrieren. Auch das Neugeborene sollte noch für mehrere Tage auf Blutungszeichen untersucht und ggf. die Thrombozytenzahl bestimmt werden.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Axel Matzdorff

Institution:

Asklepios-Klinikum Uckermark, Medizinische Klinik II (Hämatologie, Onkologie, Gastroenterologie, Nephrologie, Palliativmedizin), Auguststr. 23, 16303 Schwedt

Letzte Änderung:

14.12.2016


Ergänzende Literaturreferenz/en: