Zusammenfassung des Berichts

Ibrutinib ist ausreichend ZNS-gängig und allein sowie in Kombination mit dem DA-TEDDI-R-Protokoll bei der Behandlung des ZNS-Lymphoms wirksam. Zur Toxizität des DA-TEDDI-R-Protokolls wurden leider keine Daten vorgestellt.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Das primäre ZNS-Lymphom (PCNSL) ist eine seltene Form des diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL). Die meisten Fälle gehören zum ABC-Subtyp und weisen Mutationen des B-Zell-Rezeptorsignalwegs und von MYD88 auf. Der BTK-Inhibitor Ibrutinib ist in der Behandlung des systemischen DLBCL vom ABC-Subtyp wirksam.

Fragestellung der Studie

Sicherheit, Ansprechen, progressionsfreies Überleben (PFS)

Art der Studie

Phase-I-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Es wurde ein neues, ZNS-gängiges Therapieregime mit dem Namen DA-TEDDI-R (Temozolomid, Etoposid, liposomales Doxorubicin, Dexamethason, Ibrutinib, Rituximab und intraventrikuläres Cytarabin) vorgestellt. Methotrexat wurde wegen eines potenziellen Antagonismus zu Ibrutinib nicht verwendet. Es wurden sowohl unbehandelte als auch Patienten im Rezidiv eingeschlossen. Es wurden mehrere Kohorten gebildet (Ibrutinib 560-1120 mg/Tag p.o.) für 14-Tage vor Zyklus 1 des DA-TEDDI-R-Protokolls (Ibrutinib Tag 1-10 alle 3 Wochen für 6 Zyklen). Es wurden begleitend MRT, PET-CT und pharmakokinetische Untersuchungen der Liquorkonzentration von Ibrutinib und seines Metaboliten PCI-45227 durchgeführt.

Ergebnisse, Toxizität

11 Patienten wurden eingeschlossen (5 unbehandelt, 6 rezidivierend/refraktär). 5 Patienten haben die Behandlung abgeschlossen. Die Ibrutinib-Dosis war 560 mg bei den Patienten 1-6; 700 mg bei den Patienten 7-10 und 840 mg bei Patient 11. Es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf. Es gab 3 Todesfälle (Progress, Infektion, ventrikuläre Arrhythmie). Die Liquorgängigkeit war 21,4-100% für Ibrutinib und 48-120% für seinen Metaboliten. Liquorkonzentrationen >IC₅₀ blieben im Mittel 4 Stunden bzw. 8,5 Stunden in den 560-mg- und 700-mg-Dosisgruppen erhalten.
Nach der Ibrutinib-Monotherapie erreichten 7 von 8 auswertbaren Patienten eine partielle Remission und ein Patient hatte ein gemischtes Ansprechen. Nach DA-TEDDI-R erreichten alle 5 Patienten eine komplette Remission. 4 Patienten mit r/r-Erkrankung sind in anhaltender Remission (1+, 2+, 3+, und 6+ Monate), ein Patient mit Neuerkrankung rezidivierte nach 3 Monaten.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Ibrutinib ist ausreichend ZNS-gängig und bei primärem ZNS-Lymphom wirksam. DA-TEDDI-R ist ein innovatives Behandlungsprotokoll für die kurative Behandlung des ABC-DLBCL.

Kommentar / Beurteilung

Eine Ibrutinib-Monotherapie und das DA-TEDDI-R-Protokoll sind wirksam in der Behandlung des ZNS-Lymphoms. Leider wurden keine Daten zur Toxizität vorgestellt. Die Patientenanzahl und die Nachbeobachtungszeit sind jedoch viel zu kurz, um weitreichende Schlüsse aus den Daten zu ziehen

Titel des Originals:
Phase I Study of Dose-Adjusted-Teddi-R with Ibrutinib in Untreated and Relapsed/Refractory Primary CNS Lymphoma
Abstract-Nr.:	472	Jahr:	2015
Original im Internet:	Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 472
Autor/en:
Kieron Dunleavy, MD, Catherine E. Lai, MD2, Mark Roschewski, MD1, Jennifer N Brudno, MD3, Brigitte Widemann, MD4, Stefania Pittaluga, MD, PhD5, Elaine S Jaffe, MD5, Andrea N Lucas, RN3, Maryalice Stetler-Stevenson, MD, PhD5, Constance M. Yuan, MD, PhD5, Pamela Harris, MD6, Diane Cole4, John A Butman, MD3, Richard F Little, MD6*, Louis M Staudt, MD1 and Wyndham H Wilson, MD, PhD1
Institution/en:
1 Lymphoid Malignancies Branch, National Cancer Institute, Bethesda, MD; 2 Myeloid Malignancies Section, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD; 3 Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD; 4 Pediatric Oncology Branch, National Cancer Institute, Bethesda, MD; 5 Laboratory of Pathology, National Cancer Institute, Bethesda, MD; 6 Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute, Rockville, MD

Autor des Berichts:	Prof. Dr. med. Mathias Witzens-Harig
Institution:	Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Universität Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg
Letzte Änderung:	14.12.2015

Phase-I-Studie des dosisadjustierten (DA) TEDDI-R-Protokolls mit Ibrutinib zur Behandlung des ZNS-Lymphoms