Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
SitemapSitemap  


8 Neue Substanzen: 8.1 Einführung

Autor/en: Dietrich Peest
Letzte Änderung: 30.06.2011

Chemotherapeutika zur Elimination von Tumorzellen greifen üblicherweise in zelluläre biochemische Reaktionen ein, die speziell für Tumorzellen essenziellen Stellenwert haben. Die Auswirkungen auf gesunde Zellen sind trotzdem meist sehr hoch, sodass die Dosis durch systemische Toxizität limitiert wird, bevor die Wirkung auf die Tumorzellen voll ausgeschöpft ist. Viele dieser Substanzen sind zellzyklusspezifisch und wirken vor allem bei Tumoren mit hoher Zellteilungsrate. Dies gilt zum Beispiel für hochmaligne Lymphome, bei denen mit konventioneller Chemotherapie hohe Remissionsraten und auch Heilungen zu erzielen sind. Beim multiplen Myelom ist die Wachstumsfraktion der monoklonalen Plasmazellen hingegen meist unter 10% und damit klein. Der größte Teil der Plasmazellen ist in der G0-Phase des Zellzyklus und damit relativ resistent gegen Chemotherapie. Dies scheint ein Grund dafür zu sein, dass beim MM auch bei hochdosierter Chemotherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzellunterstützung Heilung bisher nicht möglich ist.

Auf der Grundlage neuer Erkenntnisse zur Biologie und Pathophysiologie des MM wird daher nach neuen Therapiemöglichkeiten gesucht. Es werden Moleküle konstruiert, die gezielt mit zellulären Rezeptoren, Molekülen von Signalkaskaden und Regulatorproteinen interagieren und damit extra- und intrazelluläre Signalwege sowie andere Regulationsmechanismen inhibieren oder beeinflussen, die für das Wachstum der Myelomzellen entscheidende Bedeutung haben ("targeted therapy"). Inzwischen steht eine große Zahl an Substanzen zur Verfügung, die aufgrund theoretischer Überlegungen und von In-vitro-Daten beim MM wirksam sein könnten. Davon werden zurzeit einige in klinischen Studien untersucht oder haben bereits Eingang in die Therapie gefunden (s. Tab. 8.1).

Tab. 8.1: Neue Substanzen, die bereits in klinischen Studien beim MM eingesetzt wurden [nach Ocio et al. 2008]
Tyrosinkinaseinhibitoren
Dasatinibc-KIT/PDGFR-Inhibitor
Imatinibc-KIT/PDGFR-Inhibitor
AB1010FGFR-Tyrosinkinaseinhibitor
PazopanibVEGF-R-Inhibitor
BevacizumabVEGF-R-Inhibitor
AVE-1642IGF-1R-Inhibitor
CP-751, 871IGF-1R-Inhibitor
Non-Kinase-Angionesehemmer
ThalidomidAngiogenesehemmer, Immunmodulator u.a.
LenalidomidAngiogenesehemmer, Immunmodulator u.a.
PomalidomidAngiogenesehemmer, Immunmodulator u.a.
Monoklonale Antikörper
CNTO 328Anti-IL-6
Hu N901-DM1Anti-CD56
HuLuc63Anti-CS1
SGN-40Anti-CD40
Inhibitoren unterschiedlicher Signalwege
TipifarnibFarnesyltransferaseinhibitor
SCIO-469MAPK-Inhibitor
PerifosinePI3K/AKT-Inhibitor
Hemmer der korrekten Proteinfaltung und des Abbaus missgefalteter Proteine
TanespimycinHeat-Shock-Protein-Inhibitor
BortezomibProteasominhibitor
CarfilzomibProteasominhibitor
Salinosporamid AProteasominhibitor
Epigenetisch wirksame Substanzen
SAHAHistondeacetylase-Inhibitor
ITF2357Histondeacetylase-Inhibitor
DepsipeptideHistondeacetylase-Inhibitor
Andere Substanzen
Plitidepsin (Aplidin)Substanz aus Aplidium albicans, Apoptoseinduktor
Arsentrioxid 
PDGFR: Plateled derived growth factor receptor; FGFR: Fibroblast growth factor receptor; VEGF: Vascular endothelial growth factor, IGF: Insulin-like growth factor; IL-6: Interleukin-6; CD: Cluster of differention; CS1: ist ein Antigen auf MM-Tumorzellen; MAPK: mitogen aktivierte Proteinkinasen; PI3K: Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase; AKT: ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase

Thalidomid und die vom Thalidomid abgeleitete Substanz Lenalidomid sind Angiogeneseinhibitoren und Immunmodulatoren. Sie sind ebenso wie Bortezomib, der erste für die Therapie verfügbare Proteasominhibitor, bereits zur Therapie des MM zugelassen. Die in vivo relevanten Wirkmechanismen sind bisher nicht klar definiert. Präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass verschiedene Effekte der Substanzen für die Antitumorwirkung in vivo verantwortlich sein können (s. Abb. 8.1).

Abb. 8.1: Hypothesen zu den Wirkmechanismen von Thalidomid, Lenlidomid und Bortezomib beim MM [nach Anderson et al. 2002; originally published in Hematology 2002, 214-240 (ASH Education Book) © the American Society of Hematology]
A Wachstumsinhibition und Apoptoseinduktion
B Inhibition von Stroma/MM-Zellinteraktionen
C Inhibition von Zytokinaktivität
D Inhibition von Zytokinproduktion
E Angiogenesehemmung
F Immunmodulation
ICAM-1: Intracellular adhesion molecule-1; VCAM-1: Vascular cell adhesion molecule-1; IL-6/IL-2: Interleukin-6 bzw. -2; TNF-α: Tumor-Nekrose-Faktor-α; VEGF: Vascular endothelial growth factor; BFGF: Basic fibroblast growth factor; CD: Cluster of differention; NK-Zellen: natürliche Killerzellen; IFN: Interferon

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
Aktuelle Berichte vom 58th
ASH Annual Meeting 2016,
San Diego, Kalifornien, USA [Mehr]
2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
mehr 
[Mehr]