Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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6.7 Hochdosis-Chemotherapie bei Niereninsuffizienz

Autor/en: Stefan Knop, Hermann Einsele
Letzte Änderung: 30.06.2011

6.7.1 Übersicht und Pathogenese

Ungefähr bei 50% aller Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom findet sich eine Einschränkung der Nierenfunktion, bei bis zu 20% im Ausmaß eines akuten Nierenversagens und 10% sind zu diesem Zeitpunkt dialysepflichtig [Kyle et al. 2003; Knudsen, Hjorth, Hippe 2000; Gertz et al. 2005; Blade et al. 1998; Alexanian, Barlogie, Dixon 1990]. Die Ablagerung monoklonaler Leichtketten trägt ganz überwiegend zur Pathobiologie der Nierenfunktionsstörung bei: Sie finden sich im Nierenparenchym, in den Glomeruli, im Tubulointerstitium und in den Gefäßen. Abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften der beim individuellen Patienten produzierten Leichtkette kommt es zur Light chain deposition disease, AL-Amyloidose, akuten Tubulopathie oder zum Vollbild der Cast-Nephropathie [Herrera et al. 2000; Gu, Herrera 2006]. Letztere ist pathogenetisch für das Nierenversagen am wichtigsten, da sie außer der akuten obstruktiven Komponente letztlich die Entwicklung einer interstitiellen Fibrose induziert [Sanders, Booker 1992; Herrera et al. 2004]. In einer Serie mit Nierenbiopsien von 42 Patienten fand man bei 20 Fällen eine obstruktive Cast-Nephropathie [Pasquali et al. 1987] und unter anderem 7 Patienten mit nichtobstruktiver interstitieller Nephritis. In einer anderen Serie lag dieses pathologische Korrelat bei 3% der Fälle vor [Herrera et al. 2004].

6.7.2 Prognose

Immer noch wird der Nutzen einer Dialysebehandlung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz beim multiplen Myelom infrage gestellt, da vermeintlich diese Konstellation bei einer ohnehin malignen Erkrankung eine besonders schlechte Prognose besitze. Unabhängig von der gewählten definitiven Behandlungsstrategie des Myeloms ist das Nierenversagen bei zumindest einem Teil der Patienten reversibel:

In einer spanischen Analyse von 91 Patienten lag die Rate der Patienten, die eine vollständige Erholung der Nierenfunktion erreichten bei 26% [Blade et al. 1998]. In anderen Untersuchungen wurde mit alkylansbasierten bzw. steroidbasierten Chemotherapien bei bis zu 58% der Patienten eine Normalisierung beobachtet [Alexanian et al. 1990; Knudsen, Hjorth, Hippe 2000].

Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass alle Begleiterkrankungen bzw. begleitenden Faktoren rasch und aggressiv behandelt werden: Dehydratation und insbesondere Hyperkalzämie. Von großer Bedeutung ist ferner das Vermeiden nephrotoxischer Medikamente, an erster Stelle nichtsteroidale Antiphlogistika bei Knochenschmerzen, Röntgenkontrastmittel und nephrotoxische Antibiotika wie Aminoglykoside.

Insgesamt war die Prognose bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion aber signifikant schlechter als bei Patienten ohne diese Komplikation. In der spanischen Serie beispielsweise wurde eine Frühmortalität innerhalb der ersten 2 Monate von 30% beobachtet, das mediane Gesamtüberleben lag bei nur 9 Monaten [Blade et al. 1998]. In einer retrospektiven Analyse des British Medical Research Council von über 3100 Myelompatienten, deren Erkrankung zwischen 1980 und 2002 diagnostiziert worden war, war eine schwere Niereninsuffizienz ebenfalls mit einer hohen Frühmortalität assoziiert [Augustson et al. 2005]

6.7.3 Wirksamkeit und Toxizität der Hochdosistherapie bei schwerer Niereninsuffizienz

Für das Erreichen einer dauerhaften Dialysefreiheit ist die Unterbrechung oder Reduktion der Paraproteinproduktion unabdingbare Voraussetzung. Gemessen an den in diesem Kapitel vorgestellten Ergebnissen ist die Hochdosistherapie mit Melphalan die derzeit effektivste Methode, eine langfristige Erkrankungskontrolle bei insgesamt um oder unter 5% liegender therapieassoziierter Mortalität zu erreichen. Insofern war es folgerichtig, dass auch bei Patienten mit schwerer oder gar dialysepflichtiger Niereninsuffizienz die Hochdosistherapie eingesetzt wurde. In der bislang größten Serie mit 81 Patienten mit Niereninsuffizienz (darunter 38 dialysepflichtige) zeigte die Gruppe aus Arkansas, dass HD-MEL auch bei dieser Patientengruppe mit ausreichender Sicherheit (Mortalitätsrate 6%) durchgeführt werden kann [Badros et al. 2001]. Die Komplettremissionsrate betrug 38% nach der zweiten Transplantation, das mediane Gesamtüberleben lag bei 52+ Monaten. Die Autoren folgerten anhand des Toxizitätsprofils von MEL 200 (Mucositis, Diarrhö, pulmonale Toxizität) und der identischen Effektivität der niedrigeren Dosis, dass MEL 140 für dieses Patientenkollektiv die Dosis der Wahl sei. Zwei Patienten wurden nach HD-Therapie dialysefrei.

Ein diesbezüglich noch besseres Ergebnis wurde in zwei weiteren Studien beobachtet: In einer britischen Untersuchung wurde Dialysefreiheit bei mehr als 20% der Patienten erzielt [Bird et al. 2006]. Eine weitere Arbeit aus der Gruppe von Barlogie et al. zeigte ferner den wichtigen Einfluss einer raschen Einleitung der intensiven Therapie: Während unter 54 insgesamt auswertbaren Patienten 24% dialyseunabhängig wurden, stieg diese Relation auf 33%, wenn die HD-Therapie weniger als 6 Monate nach eingetretener Dialysepflichtigkeit zum Einsatz kam [Lee et al. 2004].

Dass mutmaßlich auch in der problematischen Situation einer stark eingeschränkten Nierenfunktion die neuen Substanzen einen erheblichen Stellenwert haben werden, zeigen einige Berichte zum Einsatz von Bortezomib: Eine Subgruppenanalyse aus zwei großen Phase-II-Studien zeigte für 10 Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min keine negativen Auswirkungen auf Toxizität, Durchführbarkeit der Therapie oder Ansprechraten. Eine eintretende Dialyseunabhängigkeit von 80% ihrer Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom beschrieb eine griechische Gruppe [Kastritis et al. 2007]: Die Patienten erhielten hochdosiertes Dexamethason sowie eine Subgruppe von 15 der 41 analysierten Probanden Thalidomid bzw. Bortezomib. Die Verbesserung der Nierenfunktion war bei diesen 15 Patienten rascher und zudem häufiger zu beobachten als bei den 26 Patienten, die mit konventionellen Protokollen (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason) therapiert worden waren. Ein Vorteil von Bortezomib ist, dass eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion entfällt, da es nicht renal eliminiert wird. Der Zulassungstext wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Adminstration dahingehend modifiziert.

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
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