Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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6.6 Integration der "neuen Substanzen" in die Hochdosis-Chemotherapie

Autor/en: Stefan Knop, Hermann Einsele
Letzte Änderung: 30.06.2011

6.6.1 Übersicht

Mit Bortezomib (Velcade), dem ersten Vertreter der Klasse der Proteasominhibitoren, und dem Thalidomidanalogon Lenalidomid (Revlimid), einer immunmodulatorisch wirksamen Substanz, wurden zwei neue Substanzen mit ausgezeichneter Wirksamkeit und guter Verträglichkeit für die Behandlung des rezidivierten Myeloms auch in Europa zugelassen. Thalidomid ist in den USA und für die Behandlung der neu diagnostizierten Myelomerkrankung zugelassen, die Zulassung durch die Europäische Zulassungsbehörde erfolgte im April 2008. Die Zulassung erstreckt sich dabei auf die Kombination mit Melphalan und Prednison bei neu diagnostizierter Myelomerkrankung. Die ersten Erfahrungen wurden für Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib (zusammen als "neue Substanzen" in der Therapie des Myeloms bezeichnet), aber bei rezidivierter und refraktärer Erkrankung gesammelt [Singhal et al. 1999; Orlowski et al. 2002; Richardson et al. 2002]. Zwischenzeitlich wurden auch die Ergebnisse erster klinischer Studien publiziert, in denen die "neuen Substanzen" in der Erstlinientherapie, insbesondere auch im Zusammenhang mit der autologen Stammzelltransplantation eingesetzt wurden. Anwendung finden diese Präparate sowohl zur anfänglichen Reduktion der Tumor-(Plasmazell-)Masse in der Induktionstherapie als auch im Anschluss an die Hochdosistherapie zur Verbesserung und/oder Aufrechterhaltung der Remissionsqualität.

6.6.2 Thalidomid

Thalidomid in der Induktionstherapie vor autologer Stammzelltransplantation

Aufgrund der ermutigenden Ergebnisse von Thalidomid-Mono- und Kombinationstherapien in der Behandlung des rezidivierten Myeloms [Singhal et al. 1999; Glasmacher et al. 2006] wurden auf Thalidomid basierende Behandlungsregime auch in der Erstlinientherapie eingesetzt. Bislang liegen Ergebnisse zu zwei randomisierten Studien der Kombination Thalidomid/Dexamethason im Vergleich zu Dexamethason mono [Rajkumar et al. 2006; Rajkumar et al. 2008] vor. Es zeigten sich ausgezeichnete Ansprechraten von insgesamt 63 bis über 70%, davon zwischen 4 und 16% komplette Remissionen. Damit werden aktuell mit Protokollen, die Thalidomid enthalten, Remissionsraten vor Hochdosistherapie erreicht, die zuvor bestenfalls nach der intensiven Behandlung beobachtet wurden.

In einer Arbeit einer deutsch-niederländischen Studiengruppe wurde über den randomisierten Vergleich des TAD-Protokolls (Thalidomid, Adriamycin, Dexamethason) mit VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason) berichtet [Lokhorst et al. 2008]. In dieser Zwischenanalyse von gut 400 Patienten zeigte sich eine signifikante Überlegenheit in der Gesamtansprechrate (partielles Ansprechen oder besser) des Thalidomid enthaltenden Protokolls von 72 gegenüber 54%. Allerdings zeigte sich in dieser wie auch in einigen anderen Untersuchungen ein höherer Toxizitätsgrad mit Thalidomidbehandlung, der insbesondere neurologische Komplikationen betrifft [Lokhorst et al. 2008; Rajkumar et al. 2008].

Neue Daten zeigen eine geringe negative Beeinflussung der Stammzellmobilisierung durch Protokolle, die Thalidomid enthalten und vor der Sammlung autologer Blutstammzellen angewendet werden, allerdings wurde die Regeneration des blutbildenden Systems nach deren Retransfusion nicht beeinträchtigt. Auch in dieser Studienauswertung der GMMG (German Speaking Myeloma Multicenter Group) und HOVON (Dutch Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group) zeigte sich die überlegene Remissionsinduktion im TAD-, verglichen mit dem VAD-Arm [Breitkreutz et al. 2007].

Thalidomid als Erhaltungstherapie nach oder in komplexen Protokollen vor und nach autologer Stammzelltransplantation

Über ein intensives Behandlungsprotokoll ("Total Therapy 2", TT2) berichtete die amerikanische Myelomstudiengruppe aus Arkansas [Barlogie et al. 2006]. Die Autoren setzten Thalidomid (im randomisierten Vergleich) sowohl in den 4 Induktionstherapiezyklen ein als auch unmittelbar nach der autologen Stammzelltransplantation, der Konsolidierungschemotherapie und als Erhaltungstherapie. Die Patientengruppe, die Thalidomid erhalten hatte, erreichte eine deutlich höhere Gesamtansprechrate (z.B. Komplettremissionen 62% mit Thalidomid gegenüber 43% ohne Thalidomid) und eine Verbesserung des ereignisfreien 5-Jahres-Überlebens von 56 gegenüber 44%. Signifikant mehr Patienten, die mit Thalidomid behandelt wurden, litten an schwerwiegenden Thromboembolien, Synkopen, Subileus und peripherer Neuropathie. Interessanterweise wurde trotz mehr qualititativ hochwertiger Remissionen in der Thalidomidgruppe ein identisches Gesamtüberleben beider Patientenkollektive beobachtet. Grund hierfür scheint ein höherer Anteil an therapieresistenten Rezidiven nach vorheriger Thalidomidgabe zu sein.

Zu einem anderen Ergebnis kam die französische IFM in einer ebenfalls großen randomisierten Untersuchung an knapp 600 Patienten, die entweder keine Erhaltungstherapie, das Bisphosphonat Pamidronat oder Pamidronat und Thalidomid (beginnend bei 400 mg täglich, Reduktion bis auf 50 mg erlaubt) erhielten [Attal et al. 2006]. Reproduzierbar war die signifikant höhere Rate an Toxizitäten unter Einsatz von Thalidomid; die Nebenwirkungen führten zu einer mittleren Dosis von 200 mg, die die Patienten über durchschnittlich 15 Monate einnahmen (Eine Dosis, die auch in einer weiteren Untersuchung für besser verträglich als die 400-mg-Dosis befunden wurde [Stewart et al. 2004]). In der französischen Studie allerdings, die den Thalidomideinsatz im Unterschied zum TT2-Protokoll exklusiv auf die Erhaltungstherapie begrenzte, wurde neben einer Verbesserung der Ansprechqualität eine Verlängerung des Gesamtüberlebens beobachtet. Nach zwei Jahren lebten mit Thalidomiderhaltung 3% und nach vier Jahren 13% mehr Patienten.

6.6.3 Bortezomib enthaltende Hochdosis-Therapieprotokolle

Ein großer Teil der Studien mit Bortezomib in der Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation ist noch nicht abgeschlossen bzw. noch nicht publiziert, da die Substanz erst wesentlich kürzer verfügbar ist als Thalidomid. Die Kombination von Letzterem mit Bortezomib und Dexamethason wurde in einer kleinen Serie (38 Patienten) mit nachfolgender Hochdosistherapie evaluiert (VTD-Protokoll) [Wang et al. 2007]: Die CR-Rate von 16% nach 3 Zyklen VTD stieg nach HD-Melphalan auf 37%.

Die Kombination von Bortezomib und Dexamethason als Induktionsregime vor autologer Stammzelltransplantation wurde von der IFM in einer randomisierten Studie mit dem bisherigen Standard Vincristin, Adriamycin und Dexamethason (VAD) verglichen [Harousseau et al. 2010]: Während eine Cisplatin enthaltende frühe Konsolidierung keinen Vorteil erbrachte, wurde bei den mit der experimentellen Kombination behandelten Patienten ein dem Standard überlegenes Ansprechen beobachtet. Dies traf nicht nur vor sondern auch nach autologer Transplantation zu. Das nominell längere progressionsfreie Überleben (PFS) im experimentellen Arm (PFS um 6 Monate verlängert) verfehlte knapp die statistische Signifikanz. Aufgrund der besseren Wirksamkeit bei Risikokonstellation und günstigerem Nebenwirkungsprofil schlossen die Autoren, dass Bortezomib und Dexamethason eine neue Standardtherapie sei.

Alternierende Gaben von ebenfalls Bortezomib und Dexamethason (Bortezomib mono in den Zyklen 1, 3 und 5; Dexamethason in den Zyklen 2, 4 und 6) untersuchte die spanische PETHEMA (Spanish Cooperative Group for the Study of Hematological Malignancies Treatment) bei ebenfalls unvorbehandelten Patienten. Das Ansprechen war vergleichbar: 65% PR oder besser, 23% CR oder VGPR.

Beiden Studien gemein war eine sehr gute Verträglichkeit, es traten im Gegensatz zu Protokollen mit Thalidomid keine (PETHEMA-Studie) bzw. nur in 6% (IFM) Grad-3-Neuropathien auf.

Die deutsche DSMM-Gruppe berichtete in einer Zwischenanalyse über die Kombination Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason (VCD-Protokoll) vor autologer Stammzelltransplantation [Kropff et al. 2007]. Im Dosisfindungsteil mit drei unterschiedlichen Cyclophosphamiddosierungen wurde bei 30 auswertbaren Patienten eine Ansprechrate von 77% beobachtet.

Sowohl in Letzterer als auch in der IFM-Studie schien die Stammzellgewinnung und die Rekonstitution der Hämatopoese problemlos zu verlaufen. Dieser Eindruck wird auch von Ergebnissen mit PAD (Bortezomib, Adriamycin, Dexamethason) unterstützt: Die Zahl an CD34-positiven Stammzellen lag im Bereich von knapp 4 bis 5x 106 pro kg KG [Oakervee et al. 2005; Popat et al. 2005].

Barlogie und Kollegen berichteten über eine Interimsanalyse von 303 Patienten, die zwischen Februar 2004 und Juli 2006 im Total-Therapy-3-Protokoll behandelt wurden [Barlogie et al. 2007]. Dieses Protokoll enthält Bortezomib in der Kombination mit Thalidomid, Dexamethason, Cisplatin, Adriamycin, Cyclophosphamid und Etoposid (VTD-PACE-Protokoll genannt) über 2 Zyklen. Zwei weitere Zyklen VTD-PACE werden nach einer Tandem-Melphalan-Hochdosistherapie appliziert; eine Erhaltungstherapie mit VTD monatlich für ein Jahr schließt sich an, während die Erhaltungstherapie im zweiten und dritten Jahr ohne Bortezomib durchgeführt wird. Während keine Daten zur Stammzellgewinnung publiziert sind, wurde eine sehr hohe Gesamtansprechrate beobachtet: 83% der Patienten erreichten eine fast komplette Remission im Lauf von 24 Monaten nach Therapiebeginn; die "echte" CR-Rate betrug zu diesem Zeitpunkt 56%.

6.6.4 Lenalidomid in der Induktionstherapie vor autologer Stammzelltransplantation

Obwohl die immunmodulatorische Substanz Lenalidomid erst im Juni 2006 von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und Mitte 2007 von der European Medicines Agency (EMA) die Zulassung zur Therapie des rezidivierten Myeloms erhielt, sind schon Daten zur Erstlinientherapie verfügbar: Die Kombination von Lenalidomid, Clarithromycin und Dexamethason (BiRD-Protokoll) zeigte ein extrem rasches Ansprechen und eine Gesamtansprechrate von 90% [Niesvizky et al. 2008]. Ein signifikanter Anteil der Patienten erreichte eine hohe Remissionstiefe (komplette Remissionen bei 38%). Damit scheint die Hinzunahme von Clarithromycin die Effektivität von RD (Lenalidomid/Dexamethason) in der Erstlinientherapie nochmals zu verbessern [Rajkumar et al. 2005]. In diesen beiden Untersuchungen erreichten die Patienten, die sich für eine Stammzelltransplantation nach einer Induktionstherapie mit Lenalidomid entschieden, eine adäquate Stammzellmenge. Demgegenüber wurde im historischen Vergleich mit Induktionsprotokollen ohne Lenalidomid über eine schlechtere Ausbeute an gesammelten CD34-positiven Zellen, pro Separationstag gesammelten Stammzellen und eine durchschnittlich längere Separationsdauer berichtet. Die Autoren empfehlen deshalb für Patienten, die für eine Hochdosistherapie infrage kommen, eine Stammzellsammlung innerhalb der ersten 6 Monate nach dem Beginn der Lenalidomidbehandlung [Kumar et al. 2007].

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
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