Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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6.5 Prognostische Faktoren bei Hochdosis-Chemotherapie

Autor/en: Stefan Knop, Hermann Einsele
Letzte Änderung: 30.06.2011

Die schnelle Entwicklung neuer Therapieformen und die Zulassung neuer Substanzen haben die Therapiemöglichkeiten auf dem Gebiet des multiplen Myeloms innerhalb der letzten Dekade revolutioniert. Um einem individuellen Patienten die optimale Therapie anbieten zu können, ist eine möglichst exakte Erfassung seines Risikoprofils Voraussetzung. Neben Patientenalter, speziellen Komorbiditäten und bekannten serologischen Variablen hat insbesondere die zytogenetische Analyse der Myelomzellen in den letzten Jahren enorme Bedeutung erlangt.

6.5.1 Serologische Parameter

Im Jahr 1975 wurde ein Staging-System von Durie und Salmon veröffentlicht, das leicht zugängliche Parameter umfasste und die Tumorzellmasse beschrieb: Konzentration und Typ des Paraproteins, Hämoglobinkonzentration, Blutkalziumspiegel und das Vorhandensein von Knochendestruktion [Durie, Salmon 1975]. Die Serumkreatininkonzentration diente dazu, Standard- von Hochrisikopatienten in jedem der drei Stadien zu beschreiben. Mit zunehmender Verfeinerung der Bildgebung einerseits, persistierender Untersucherabhängigkeit andererseits war aber insbesondere der Parameter der Knochendestruktion sehr anfällig für Fehleinschätzungen. In den 1980er Jahren wurde die Bedeutung des Serum-β2-Mikroglobulins (β2-MG) als Prognoseparameter bei lymphoproliferativen Erkrankungen und hier insbesondere beim multiplen Myelom deutlich. In einer Studie an 600 Patienten konnte 1990 außerdem die Bedeutung der Kombination von β2-MG, Alter und Serumalbumin für die Prognose des Myelompatienten gezeigt werden [Durie et al. 1990]. Eine kontinuierliche Erweiterung und Überarbeitung der bisherigen Staging- und Prognosesysteme fand ihre vorläufig beste Entsprechung im International Staging System (ISS), das 2005 publiziert wurde [Greipp et al. 2005]. Es enthält nur noch die Variablen β2-MG und Serumalbumin, die ubiquitär und eindeutig zu bestimmen sind. Unter den Daten der hierfür ausgewerteten 10.750 Myelompatienten befanden sich auch knapp 3000 Probanden, die sich einer Hochdosis-Chemotherapie unterzogen. Die Gültigkeit des ISS auch für dieses Patientenkollektiv wurde in Validierungsschritten überprüft und bestätigt.

6.5.2 Alter

Die Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzellrückgabe als Erstlinientherapie beim Myelom kann bis zum Alter von 70 Jahren ohne erhöhtes Risiko durchgeführt werden [Straka et al. 2007], wobei das obere Alterslimit zentrenspezifisch auch bereits bei 60 oder 65 Jahren gesehen wird. Die neuesten Daten des US-amerikanischen Krebsregisters belegen eine deutliche Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate von Myelompatienten seit Einführung der HD-Chemotherapie, sodass sich die Ergebnisse aus randomisierten und kontrollierten Studien auch in der Versorgungswirklichkeit abbilden [SEER]. Allerdings besteht immer noch eine erhebliche Diskrepanz des relativen 5-Jahres-Überlebens abhängig vom Alter: Mehr als 45% der Myelompatienten unter 65 Jahren, aber nur gut 25% derjenigen im Alter von 65 Jahren und mehr überleben gegenwärtig mindestens 5 Jahre. Bekanntermaßen ist das Alter auch bei Standardtherapie ein negativer prognostischer Parameter [Myeloma Trialists’ Collaborative Group 1998; Turesson et al. 1999]. Eine nordische Arbeitsgruppe untersuchte prospektiv den Einfluss des Alters (allerdings bei Patienten bis 65 Jahre) auf Überlebenszeiten nach intensiver versus konventioneller Therapie beim Myelom [Lenhoff et al. 2006]. Hier zeigte sich, dass die 60- bis 64-jährigen Patienten im Vergleich zu Patienten bis 60 ein schlechteres ereignisfreies und Gesamtüberleben aufwiesen, wobei die Dosis für alle Patienten MEL 200 betrug. Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen hatten frühere (jedoch retrospektive) Vergleiche keine Assoziation zwischen Alter und Verlauf zeigen können [Sirohi et al. 2000; Reece et al. 2003].

6.5.3 Zytogenetik

Wohl auf keinem Gebiet der prognostischen Faktoren beim multiplen Myelom wurden in den letzten Jahren so viele Arbeiten veröffentlicht und so viele neue Risikostratifikationen vorgestellt wie auf dem Gebiet der zytogenetischen Aberrationen [Avet-Loiseau et al. 2007; Sagaster et al. 2007; Moreau et al. 2007; Chang et al. 2007; Fonseca et al. 2006; Liebisch et al. 2005]. Verschiedenste Regionen wurden und werden mit zwei differenten Techniken untersucht: einerseits der klassischen Metaphase-Zytogenetik [Dao et al. 1994] und andererseits der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) [Drach et al. 1995]. Numerische oder strukturelle chromosomale Aberrationen werden bei circa einem Drittel aller Myelompatienten gefunden [Sawyer et al. 1995]. Dies erklärt sich aus einer generell geringen proliferativen Aktivität der Myelom- und Plasmazellen, die in Teilung vorliegen müssen, um bei konventioneller zytogenetischer Analyse eine Aussage treffen zu können. Demgegenüber findet man unter Anwendung der FISH-Zytogenetik bei nahezu allen Myelompatienten chromosomale Anomalien [Zandecki, Laï, Facon 1996]. Werden trotz insgesamt geringer Proliferationsaktivität mit konventioneller Metaphasen-Zytogenetik Veränderungen beschrieben, korreliert dies mit einer ungewöhnlich hohen Zellteilungsrate, die ihrerseits schon mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist. Dies wiederum macht die besondere negativ prognostische Bedeutung von Aberrationen deutlich, die man mit alleiniger Metaphasen-Zytogenetik finden kann. Im Folgenden soll auf die am besten untersuchten und in ihrer prognostischen Wertigkeit weitgehend gesicherten Aberrationen eingegangen werden.

Ploidie der Myelomzellen

Nicht hyperdiploide Chromosomensätze sind beim multiplen Myelom mit einer schlechteren Prognose verbunden. Diese Assoziation konnte sowohl mit konventioneller Zytogenetik als auch mit Durchflusszytometrie reproduziert werden [Debes-Marun et al. 2003; Morgan et al. 1989]. Hyperdiploide Myelome zeigen Assoziationen mit Trisomien der Chromosomen 3, 5, 6, 7, 9, 11, 15, 17, 19 und 21, die sich sowohl mit Metaphasen-Analyse als auch mit FISH nachweisen lassen. Sie sind generell mit einer guten Prognose assoziiert [Sawyer et al. 1995; Debes-Marun et al. 2003; Drach et al. 1995].

Anomalien von Chromosom 1p/1q

Anomalien von Chromosom 1 beim Myelom gehören zu den häufigsten Befunden: Typischerweise kommt es am kurzen Arm (1p) zu Deletionen, am langen Arm zu Zugewinnen an genetischem Material. Die Prognose ist bei Patienten mit derartigen Veränderungen schlechter [Sawyer et al. 1995; Debes-Marun et al. 2003; Fonseca et al. 2006]. Neuere Arbeiten zeigen, dass Deletionen von 1p21, die mit einer Häufigkeit von 20% auftreten, bei Patienten, die mit einer Hochdosis-Chemotherapie behandelt wurden, ein unabhängiger negativer prognostischer Marker sein können. Er ist nicht zwingend mit Veränderungen von Chromosom 13q und dem Verlust des Tumorsuppressors p53 assoziiert [Chang et al. 2007]. Zwei weitere Untersuchung zeigten wiederum, dass Anomalien sowohl des langen als auch des kurzen Arms von Chromosom 1 mit Deletionen von Chromosom 13q, Monosomie von Chromosom 13 oder Translokation t(4;14) vergesellschaftet sind; die Verschlechterung der Prognose wurde bestätigt [Fonseca et al. 2006; Wu et al. 2007].

Anomalien von Chromosom 13

Sowohl die Monosomie 13 als auch der Verlust des langen Arms von Chromosom 13 (del[13q]) haben einen negativen prognostischen Einfluss nach einer Hochdosis-Chemotherapie, wenn die Veränderung mit konventioneller Metaphasen-Zytogenetik detektiert werden kann [Tricot et al. 1995; Desikan et al. 2000]. Die Veränderung wird bei gut 15% der Patienten mit neu diagnostizierter Erkrankung gefunden [Desikan et al. 2000]. Mit der FISH-Technik finden sich bei der Hälfte der Patienten Veränderungen im genetischen Material von Chromosom 13 [Facon et al. 2001; Fonseca et al. 2002]. Die Bedeutung der del(13q), wenn sie nur mittels FISH-Technik nachweisbar und nicht mit anderen Veränderungen assoziiert ist, ist vermutlich geringer. In einer großen Untersuchung an mehr als 1000 Patienten, die im Rahmen von Studien der französischen IFM behandelt worden waren, war die FISH del(13q) bei multivariater Analyse kein eigenständiger prognostischer Faktor. Die Autoren folgerten, dass die Bedeutung der Anomalie in ihrer überzufällig häufigen Assoziation mit beispielsweise Translokation t(4;14) und del(17p) liegt.

Immunglobulin-Schwerketten-Gen-Translokationen

Translokationen im Sinne unzulässiger Switch-Rekombinationen der variablen Regionen des Immunglobulin-Schwerketten-Gens in der Bande q32 von Chromosom 14 finden sich bei ungefähr zwei Drittel der Myelompatienten. Partner dieser Translokationen sind die Chromosomen 4, 6, 11 und 16 [Chesi, Kuehl, Bergsagel 2000; Fonseca et al. 2002]. Häufigstes Ereignis mit 15-20% (FISH-Technik) ist hierbei die Translokation t(11;14). Sie führt zur Hochregulation von Cyclin D1, dessen Überexpression prinzipiell die Zellproliferation fördert. Allerdings zeigen die meisten Arbeiten, dass die t(11;14) zusammen mit der seltenen t(6;14) die Prognose bei Patienten mit HD-Chemotherapie nicht negativ beeinflusst [Konigsberg et al. 2000; Avet-Loiseau et al. 2007; Tricot et al. 1995]. Demgegenüber sind die Translokation t(4;14) [ca. 15% der Patienten] und Translokation t(14;16) [Häufigkeit ca. 5%] vermutlich über die Aktivierung des Protoonkogens c-maf mit einer schlechten Prognose assoziiert. Dies wurde mehrfach auch für Patientenkollektive mit intensiver Therapie nachgewiesen [Avet-Loiseau et al. 2007; Fonseca et al. 2003]. Möglicherweise ist aber auch bei Vorliegen der t(4;14) ein weiterer prognostisch bedeutsamer Faktor für die Verschlechterung der Prognose erforderlich, da zuletzt eine deutlich inhomogene Verteilung der Überlebenszeit bei Patienten mit t(4;14) und Hochdosistherapie beschrieben wurde [Moreau et al. 2007].

Deletion des kurzen Arms von Chromosom 17: del(17p13), p53

Die Inaktivierung des Tumorsuppressorgens p53, das im Bereich der Bande 17p13 lokalisiert ist, durch Mutation oder Allelverlust führt zu Tumorprogress oder -entstehung. Nachdem die Assoziation mit einer Prognoseverschlechterung für solide Tumoren bereits bekannt war, konnte dies auch für Patienten mit Myelom und dort auch für Patienten mit Hochdosistherapie gezeigt werden [Hollstein et al. 1991; Horio et al. 1993; Drach et al. 1998; Avet-Loiseau 2007].

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