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6 Hochdosis-Chemotherapie: 6.3 Randomisierte Vergleichsstudien

Autor/en: Stefan Knop, Hermann Einsele
Letzte Änderung: 30.06.2011

6.3.1 Hochdosis-Chemotherapie versus konventionelle Therapie

Einen Meilenstein in der Therapie des multiplen Myeloms stellt die 1996 publizierte randomsierte Vergleichsstudie der französischen Myelomstudiengruppe IFM (Inter-Groupe Francophone du Myélome) dar [Attal et al. 1996]. Die Autoren verglichen für Patienten mit neu diagnostizierter Myelomerkrankung im Alter bis zu 65 Jahren eine konventionelle Therapie über 18 Zyklen (VMCP- und BVAP-Protokolle mit den Substanzen Vincristin, Melphalan, Cyclophosphamid, Prednison, Carmustin und Doxorubicin über insgesamt ein Jahr) mit einer Hochdosis-(HD-)Chemotherapie. Letztere bestand aus 4-6 Zyklen VMCP und BVAP mit einer Stammzellgewinnung nach dem 4. Zyklus, gefolgt von einer Konditionierung mit Melphalan 140 mg/m² und 8 Gray (Gy) Ganzkörperbestrahlung ("total body irradiation", TBI). Beide Patientengruppen erhielten im Anschluss an die Chemotherapie das Zytokin Interferon-abis zum Progress. Die Überlegenheit der Hochdosistherapie war bei allen relevanten Parametern statistisch signifikant: Das 5-Jahres-Überleben lag in der HD-Gruppe bei 52%, in der Standardtherapie-Gruppe nur bei 12%; das ereignisfreie 5-Jahres-Überleben war ebenfalls nach HD-Therapie signifikant besser (28 gegenüber 12%). Hinsichtlich des Ansprechens zeigte sich ebenfalls eine Überlegenheit der intensiven Behandlungsform: 38% der Patienten erreichten ein komplettes (CR) oder sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR), demgegenüber war eine derartig gute Remissionsqualität nur bei 14% der konventionell behandelten Patienten zu beobachten.
Im Rahmen einer Matched-Pair-Analyse einer amerikanischen Studiengruppe aus Arkansas [Barlogie et al. 1997] wurden 116 Patienten aus konventionellen Therapiestudien mit ebenso vielen Probanden aus dem Total-Therapy-1-Protokoll (zunächst Hochdosis-Melphalan 200 mg/m², gefolgt von einer zweiten Hochdosistherapie, jeweils mit Stammzelltransplantation) verglichen. Die HD-Gruppe erreichte signifikant bessere Werte für Ansprechen, krankheitsfreies und Gesamtüberleben. Im Protokoll der Gruppe aus Arkansas wurde damit erstmals von einer weiteren Therapieintensivierung durch eine zweimalige autologe Stammzelltransplantation (Tandem-HD-Therapie) nach unterschiedlichen Konditionierungsprotokollen berichtet.

Für Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom im Alter bis zu 65 Jahren verglich der britische Medical Research Council randomisiert eine Standardtherapie (4 bis 12 Zyklen Adriamycin, Carmustin, Cyclophosphamid und niedrig dosiertes Melphalan) mit einer HD-Therapie (1 Zyklus Melphalan 200 mg/m²). Für beide Patientengruppen war eine Erhaltungstherapie mit Interferon vorgesehen [Child et al. 2003]. Auch hier waren die Behandlungsergebnisse für diejenigen Patienten besser, die im HD-Arm therapiert worden waren: Das mediane Gesamtüberleben lag nach autologer Stammzelltransplantation bei 54, nach konventioneller Therapie bei 42 Monaten. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug im HD-Arm knapp 32 und im konventionellen Behandlungsarm knapp 20 Monate. Hinsichtlich der Ansprechraten zeigte sich für die mit HD-Melphalan behandelte Patientengruppe ein höherer Anteil an qualitativ besserem Ansprechen.

Man darf bei Erwähnung dieser Arbeiten nicht unberücksichtigt lassen, dass mit Einführung der Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid sich die Frage "konventionelle Therapie oder Hochdosis-Chemotherapie" wieder neu stellt. Letztlich bedarf es zu ihrer Beantwortung abermals gut entworfener Studienkonzepte. Mit Spannung werden Ergebnisse einer italienischen Gruppe erwartet: Nach 4 Zyklen Induktionstherapie (Lenalidomid/Dexamethason) verglichen Palumbo und Kollegen [Palumbo et al. 2010] den aktuellen Therapiestandard (2 Zyklen Hochdosis-Melphalan) mit 6 Zyklen Lenalidomid, Prednison und niedrig dosiertes Melphalan. Der primäre Endpunkt ist der Vergleich des progressionsfreien Überlebens.

6.3.2 Konditionierungsregime

Unterschiedliche Zytostatika wurden, teilweise kombiniert, mit oder ohne zusätzliche Ganzkörperbestrahlung als Konditionierungsregime vor der Rückgabe der autologen Stammzellen eingesetzt: Melphalan 140 mg/m² (MEL 140) zusammen mit 8 Gy TBI diente als experimenteller Arm in der oben erwähnten randomisierten IFM-90-Studie [Attal et al. 1996]. Eine Steigerung der Melphalandosis auf 200 mg/m² (MEL 200) unter Wegfall der Ganzkörperbestrahlung wurde von anderen Studiengruppen durchgeführt, ohne dass hierdurch inakzeptable Toxizitäten aufgetreten wären [Barlogie et al. 1997; Cunningham et al. 1994b]. Folgerichtig führte die IFM einen randomisierten Vergleich beider Konditionierungsprotokolle durch: 399 Patienten mit mindestens stabiler Myelomerkrankung nach Induktionsbehandlung (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason) erhielten entweder einen Zyklus MEL 140 plus TBI oder einen Zyklus MEL 200 [Moreau et al. 2002]. Bei etwas besserem Ansprechen für MEL 200 (mehr Patienten mit kompletter oder sehr guter partieller Remission) war dieser Behandlungsarm insbesondere mit geringerer Toxizität verbunden (weniger Patienten mit schwerer Mukositis, raschere Regeneration von Granulozyten und Thrombozyten, weniger Antibiotikagaben). Das ereignisfreie Überleben war für beide Therapiearme vergleichbar, das Gesamtüberleben zugunsten von MEL 200 mit grenzwertiger Signifikanz verlängert. Die Autoren folgerten, dass MEL 200 als Standardkonditionierung betrachtet werden müsse.

Diese Ergebnisse werden ebenfalls von nicht randomisierten Studien gestützt: Die Heidelberger Myelomgruppe etwa beobachtete im Vergleich von zwei Konditionierungsprotokollen im Arm MEL 140 plus (höher dosierter) TBI signifikant mehr Patienten mit Mukositis, mehr Tage mit Fieber und Antibiotikatherapie und eine höhere Transfusionsbedürftigkeit als mit MEL 200 und sogar als mit Tandem-MEL 200 [Goldschmidt et al. 1995].

6.3.3 Ein oder zwei Zyklen Hochdosistherapie

Bereits vor 10 Jahren berichtete die Gruppe um Barlogie, dass Patienten als Erstlinientherapie zwei hintereinander geschaltete Hochdosistherapien jeweils mit autologer Stammzelltransplantation (Tandem-Transplantation) erhielten [Barlogie et al. 1997]. Als Konditionierungsregime wurde für die erste HD-Therapie MEL 200, für die zweite MEL 200, MEL 140 plus TBI oder eine Kombinationstherapie eingesetzt.
Bis jetzt liegen allerdings erst zwei randomisierte Untersuchungen mit einem Vergleich von einem Zyklus mit zwei Zyklen Hochdosistherapie als Vollpublikationen vor: die französische IFM-94-Studie und die italienische Bologna-96-Studie [Attal et al. 2003; Cavo et al. 2007].

In der IFM-94-Studie erfolgte der Vergleich für Patienten bis 60 Jahre zwischen MEL 140 plus TBI versus MEL 140, gefolgt von MEL 140 plus TBI. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 5 Jahren zeigte sich für die Patienten mit Tandem-Transplantation eine Verdopplung der 7-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 21 auf 42%, ebenso wurde die progressionsfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 7 Jahren von 13 auf 23% (Tandem-Gruppe) verbessert. Bemerkenswerterweise unterschieden sich die Ansprechraten in der Intent-to-treat-Analyse zwischen beiden Gruppen nicht [Attal et al. 2003].

Die Therapiearme in der italienischen Studie unterschieden sich von denjenigen der IFM-94-Studie: Alle Patienten erhielten zunächst eine autologe Stammzelltransplantation nach einer Konditionierung mit MEL 200, diejenigen im Tandem-HD-Arm bekamen eine weitere nach Konditionierung mit MEL 120 plus Busulfan 12 mg/kg Körpergewicht (KG). Die Patienten mit Tandem-HD-Therapie zeigten ein besseres Ansprechen (CR und nCR), verglichen mit nur einem Zyklus HD MEL 200, und erfuhren ein verlängertes progressionsfreies Intervall von 42 gegenüber 24 Monaten. Im Unterschied zu den Ergebnissen der französischen Studie konnten die Autoren allerdings keinen Unterschied zwischen den Gruppen beim Gesamtüberleben dokumentieren. Für beide Studien galt, dass insbesondere Patienten, die nach der ersten Hochdosistherapie weniger als eine sehr gute partielle Remission (VGPR) erreicht hatten, von der zweiten Hochdosistherapie profitierten. Bei dieser Auswertung handelt es sich allerdings um eine retrospektive Analyse, das Studienprotokoll sah für diese Situation keine Stratifizierung oder anders geartete Modifikation vor.

Einen randomisierten Vergleich mit wiederum differenten Konditionierungsschemata stellte die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) vor: Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom im Alter bis zu 60 Jahren erhielten im Rahmen der DSMM-1-Studie nach einer Induktionstherapie mit einem oralen Kombinationsschema (Idarubicin, Dexamethason) entweder zwei Zyklen MEL 200 oder eine einmalige HD-Therapie [Knop et al. 2007]. Hierfür wurden eine modifizierte Ganzkörperbestrahlung (Ausblockung von 90% der Lungen und der Leber, als "total marrow irradiation", TMI, bezeichnet; 9 Gy) mit Busulfan 12 mg/kg und Cyclophosphamid 120 mg/kg kombiniert (TMI/Bu/Cy). Obwohl die Rate an kompletten Remissionen nach Tandem-MEL 200 höher als nach TMI/Bu/Cy war, zeigte sich keine Überlegenheit der Tandem-HD-Gruppe, weder in Bezug auf das Gesamt- noch das ereignisfreie Überleben. Interessanterweise blieben die Patienten nach einem Zyklus TMI/Bu/Cy sogar 10 Monate länger therapiefrei, bevor eine Rezidivbehandlung eingeleitet werden musste.

6.3.4 Sofortige oder verzögerte zweite Hochdosistherapie

Schon Jahre bevor die Ergebnisse der prospektiv randomisierten Studien publizierten wurden, die die Auswirkungen einer Tandem-Transplantation untersuchten (s. Kap. 6.3.3), wurde eine zweite Hochdosistherapie bei Rezidiv bzw. Progress der Myelomerkrankung wiederholt eingesetzt [Tricot et al. 1995; Mehta et al. 1998; Qazilbash et al. 2006]. Eine große, notwendigerweise retrospektive Registerstudie zeigte [Morris et al. 2004], dass eine zweite autologe Transplantation nach Hochdosistherapie innerhalb eines halben bis eines Jahres nach der primären Transplantation und vor Eintritt eines Rezidivs durchgeführt werden sollte, um erfolgreich zu sein.

Eine randomisierte Studie einer tunesischen Arbeitsgruppe untersuchte diese Fragestellung prospektiv: Alle Patienten (neu diagnostiziertes Myelom, im Alter bis zu 60 Jahren) erhielten zunächst eine Induktionstherapie mit Thalidomid/Dexamethason, anschließend eine Hochdosistherapie mit MEL 200. Eine Patientengruppe erhielt die zweite Hochdosistherapie (wiederum MEL 200) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten und dann keine weitere Behandlung. Die andere Patientengruppe bekam zunächst für 6 Monate eine Thalidomid-Mono-Erhaltungstherapie (100 mg/d) und die zweite Hochdosistherapie (MEL 200) erst zum Zeitpunkt einer Erkrankungsprogredienz. Die Ergebnisse dieser ersten prospektiven Untersuchung ihrer Art zeigten eine bessere Ansprechqualität für die Gruppe mit verzögerter zweiter Hochdosistherapie und auch das progressionsfreie und das Gesamtüberleben waren für diese Patienten besser. Interessanterweise waren die positiven Effekte der Thalidomiderhaltung in dieser Untersuchung auf die Patienten beschränkt, die nach der ersten Hochdosistherapie nicht zumindest in VGPR waren. Ein Problem bei der Interpretation der Studie ist, dass die Patienten mit verzögerter zweiter Hochdosistherapie nach der ersten Transplantation für 6 Monate zusätzlich Thalidomid erhielten und damit eine bewiesenermaßen wirksame Substanz (s. Kap. 6.6.2), während nach sofortiger zweiter HD-Therapie keine Erhaltungs- oder Konsolidierungsbehandlung stattfand.

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
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