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Chemotherapie maligner Pleuramesotheliome

Autor/en: J.T. Hartmann, C. Bokemeyer
Letzte Änderung: 10.12.2002

Auch für die zytostatische Behandlung gilt, dass deren Effektivität schwer beurteilbar ist. Vor der heutzutage weit verbreiteten Verwendung der Computertomographie zur Verlaufskontrolle ließen sich Remissionen durch eine chemotherapeutische Behandlung nicht genau messen. Die Verlaufsbeobachtung eines malignen Pleuraergusses mittels Nativröntgen ist absolut ungeeignet für eine Remissionsbeurteilung.
Insgesamt sind chemotherapeutische Agenzien beim Pleuramesotheliom selten eingesetzt worden, so dass eine Bewertung der Einzelsubstanzen hinsichtlich ihrer Effektivität schwierig ist.

Eine zytostatische Standardtherapie existiert beim malignen Pleuramesotheliom ebensowenig, wie klinisch kontrollierte Studien, die den Nutzen einer Mono- oder Polychemotherapie aufzeigen könnten.

Aktuell wurde jedoch eine große randomisierte Phase-III-Studie zum Vergleich einer Cisplatin-Monotherapie und der Kombination von Cisplatin und Pemetrexed vorgestellt [Vogelzang NJ 2002] (siehe unten).

Vor allem folgende Substanzen gelten als aktiv:

  • Mit Remissionsraten als Monotherapie im Bereich von 15-20%: Doxorubicin
  • Mit Remissionsraten von 10-15% als Monotherapie: Epirubicin, Cisplatin, Mitomycin C, hochdosiertes Methotrexat, Trimetrexat, Raltitrexed, Pemetrexed, Gemcitabin (in Kombination mit Cisplatin (16-33%)) [Nowak AK 2002] [van Haarst JM 2002].

Regionäre Chemotherapie

Die regionale, intrakavitäre Applikation von Cisplatin hat in Einzelfällen zu objektiven Tumorremissionen geführt, während eine systemische Anwendung nahezu unwirksam blieb [Pfeifle CE 1985] [Kirmani S 1988].
Ansonsten liegen die meisten statistisch relevanten Untersuchungen zur Pleurodese für Mitoxantron und Bleomycin vor. Bei Versagen der Zytostatika kann alternativ ein Tetrazyklin eingesetzt werden [Groth G 1991]. In einer einzelnen Untersuchung konnte bei der intrapleuralen Anwendung von Adriamycin eine Lebensverlängerung im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe aufgezeigt werden [Matzel W 1987].

Polychemotherapie

Zur Zeit liegen drei randomisierte Untersuchungen beim malignen Pleuramesotheliom vor:

1. Die Responseraten einer Kombinationstherapie von Doxorubicin und Cyclophosphamid im Vergleich zu Doxorubicin, Cyclophosphamid und Dacarbazin lagen bei 7% in beiden Behandlungsarmen [Samson MK 1987].

2. Eine zweite Studie randomisierte 79 Patienten mit messbarem Mesotheliom zwischen Cisplatin plus Doxorubicin oder Cisplatin plus Mitomycin C. Beide Behandlungsarme erzielten eine vergleichbare Responserate von 24%, aber progressionsfreies Intervall und Gesamtüberleben waren minimal länger für die Doxorubicin/Cisplatin-Kombination mit 4,8 versus 3,6 Monaten bzw. 8,8 versus 7,7 Monaten [Chahinian AP 1993].

3. In der einer kürzlich vorgestellten dritten randomisierten Studie wurde eine Kombination von Pemetrexed und Cisplatin versus einer Monotherapie von Cisplatin in einer einseitig verblindeten Untersuchung geprüft [Vogelzang NJ 2002].
Pemetrexed wurde in einer Dosierung von 500 mg/m2 intravenös über 10 Minuten infundiert, die Cisplatin-Dosierung betrug 75 mg/m2 in beiden Armen über 2 Stunden (Wiederholung der Zyklen an Tag 22).
Da im Laufe der klinischen Entwicklung von Pemetrexed deutlich wurde, dass die Toxizität durch die Gabe von Vitamin B12 und Folinsäure reduziert werden konnte, wurde im Verlauf der Studie 350-1000 µg Folinsäure pro Tag sowie Vitamin B12 1000 µg intramuskulär alle 9 Wochen, in einem Abstand von 7-21 Tagen vor der Studienmedikation verabreicht.
Ergebnisse: 448 Patienten waren für die endgültige Auswertung verfügbar. Die objektive Remissionsrate im Kombinationschemotherapie-Arm lag bei 41% (CI 95%, 34-48%) im Vergleich zu 17% unter einer Cisplatin-Monotherapie (CI 95%, 12-22%) (p kleiner gleich 0.001). Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 5,7 vs. 3,9 Monaten (p=0.001) und die Gesamtüberlebenszeit betrug 12,1 Monate im Kombinationsarm vs. 9,3 Monate im Monotherapiearm (p=0.02). Die Sterbenswahrscheinlichkeit wurde durch die Kombinationschemotherapie um 23% gegenüber der Monotherapie mit Cisplatin gesenkt.
Hauptnebenwirkungen (Grad III/IV Toxizität) im Kombinationschemotherapiearm waren Neutropenie 28%, Thrombopenie 6%, Erbrechen 13% und febrile Neutropenie 2%. Diese Nebenwirkungen wurden durch die Supplementierung mit Vitaminen deutlich reduziert (n=331 Patienten). Sekundäre Parameter wie Vitalkapazität sowie "lung cancer symptom scale" für Dyspnoe und Schmerzen verbesserten sich signifikant im Kombinationschemotherapiearm.
Die Verbesserung der Effizienz von Pemetrexed und Cisplatin gegenüber Cisplatin alleine wurde auch bei den voll supplementierten Patienten beobachtet, möglicherweise durch die höhere mediane Anzahl von applizierbaren Zyklen.

Die Indikation für die Einleitung einer palliativen Chemotherapie ist ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Pleuramesotheliom. Untersuchungen zur Frage eines sofortigen oder verzögerten Einsatzes der Chemotherapie bei Auftreten von Symptomatik liegen für diese spezielle Erkrankung nicht vor. Die Chemotherapie wird in Analogie zu anderen, soliden Tumoren bis zur Progression oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen durchgeführt.

Aussagen zum Einsatz der Chemotherapie im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte siehe dort.

Literaturreferenzen:

  • Chahinian AP, Antman K, Goutsou M, Corson JM, Suzuki Y, Modeas C, Herndon JE 2nd, Aisner J, Ellison RR, Leone L, et al.
    Randomized phase II trial of cisplatin with mitomycin or doxorubicin for malignant mesothelioma by the Cancer and Leukemia Group B.
    J Clin Oncol 1993;11:1559-65. PM:8336195
    [Medline]


  • Groth G, Gatzemeier U, Häussingen K, Heckmayr M, Magnussen H, Neuhauss R, Pavel JV.
    Intrapleural palliative treatment of malignant pleural effusions with mitoxantrone versus placebo (pleural tube alone).
    Ann Oncol 1991;2:213-5. PM:1710483
    [Medline]


  • Kirmani S, Cleory SM, Mowry J, Hawell SB.
    Intracavitary cisplatin for malignant mesothelioma; an update.
    Proc Am Soc Clin Oncol 1988;7:273


  • Matzel W, Büchel O.
    Diffuse malignant mesothelioma of the pleura - intrapleural treatment with doxorubicin.
    Arch Geschwulstforsch 1987;57:209. PM:3619593
    [Medline]


  • Nowak AK, Byrne MJ, Williamson R, Ryan G, Segal A, Fielding D, Mitchell P, Musk AW, Robinson BW.
    A multicentre phase II study of cisplatin and gemcitabine for malignant mesothelioma.
    Br J Cancer 2002;87:491-6. PM:12189542
    [Medline]


  • Pfeifle CE, Howell SB, Markman M.
    Intracavitary cisplatin chemotherapy for mesothelioma.
    Cancer Treat Rep 1985;69:205-207. PM:4038626
    [Medline]


  • Samson MK, Wasser LP, Borden EC, Wanebo HJ, Creech RH, Phillips M, Baker LH.
    Randomized comparison of cyclophosphamide, imidazole carboxamide, and adriamycin versus cyclophosphamide and adriamycin in patients with advanced stage malignant mesothelioma: a Sarcoma Intergroup Study.
    J Clin Oncol 1987;5:86-91. PM:3543239
    [Medline]


  • Vogelzang NJ, Rusthoven J, Paoletti P, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, Gatzemeier U, Boyer MJ, Emri S, Niyikiza C.
    Phase III single-blinded study of pemetrexed + cisplatin vs. cisplatin alone in chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma.
    Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21(5):2a.


  • van Haarst JM, Baas P, Manegold Ch, Schouwink JH, Burgers JA, de Bruin HG, Mooi WJ, van Klaveren RJ, de Jonge MJ, van Meerbeeck JP.
    Multicentre phase II study of gemcitabine and cisplatin in malignant pleural mesothelioma.
    Br J Cancer 2002;86:342-5. PM:11875695
    [Medline]


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