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9 Periphere T-Zell-Lymphome: 9.5 Rezidivtherapie

Autor/en: Steffen Neumann, Gerald Wulf, Lorenz Trümper
Letzte Änderung: 30.04.2011

9.5.1 Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation

In Analogie zur Therapie aggressiver B-Zell-Lymphome sollte geeigneten Patienten mit rezidiviertem T-NHL eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation im ersten Rezidiv angeboten werden, wenngleich die Datenlage auch hierzu spärlich ist. Die meisten Studien sind klein, retrospektiv, unterscheiden nicht zwischen Primär- und Rezidivtherapie und beinhalten unterschiedliche Konditionierungsschemata [Song et al. 2003; Rodriguez et al. 2003; Schetelig et al. 2003; Jantunen et al. 2004]. In einer kanadischen Studie wurden die Ergebnisse der autologen Stammzelltransplantation bei rezidivierten T-NHL mit denen rezidivierter B-NHL verglichen. Das OS und das EFS nach 3 Jahren waren bei beiden Entitäten vergleichbar und betrugen 48% bzw. 37% für die T-NHL und 53% bzw. 42% für die B-NHL (p = 0,41) [Song et al. 2003]. Die therapieassoziierte Morbidität und Mortalität sind im Vergleich zu B-NHL in Zentren mit Erfahrungen in dieser Therapieform nicht erhöht. Aus diesen Studien ergeben sich Gesamtüberlebensraten von 39-69% nach 3 Jahren.

9.5.2 Allogene Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation ist im Wesentlichen eine Therapieoption bei primär progredienten T-NHL und bei Rezidiven nach Hochdosis-Chemotherapie. Corradini et al. führte bei 17 Patienten mit rezidivierten oder refraktären T-NHL eine allogene Stammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung durch [Corradini et al. 2004]; 8 Patienten hatten bereits eine autologe Transplantation erhalten. Nach einem medianen Follow-up von 44 Monaten betrug das OS 54% und das PFS 49%. In einer kleinen Fallserie von Wulf et al. wurden 10 Patienten dosisreduziert konditioniert und allogen transplantiert [Wulf et al. 2005]. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 7 Monaten lebten noch 7 Patienten, 6 davon waren in anhaltender CR.

Diese Ergebnisse zeigen, dass es auch bei T-NHL einen Graft-versus-lymphoma-Effekt zu geben scheint. Die vorliegenden Daten müssen allerdings in weiteren Studien überprüft werden. Von der DSHNHL wird daher eine Studie konzipiert, in der nach einer verkürzten Induktions-Chemotherapie mit 4 Zyklen CHOP-14 zwischen einer konsolidierenden allogenen Stammzelltransplantation und einer autologen Stammzelltransplantation randomisiert wird.

9.5.3 Alemtuzumab in der Rezidivtherapie

Zunächst wurde Alemtuzumab in der Rezidivtherapie bei Patienten mit T-PLL untersucht. In einer ersten kleinen Studie behandelten Pawson et al. 15 Patienten mit rezidivierter T-PLL mit Alemtuzumab [Pawson et al. 1997]. Die meisten Patienten waren zuvor mit dem Purinanalogon Deoxycoformycin behandelt worden. Die Ansprechrate lag bei 73%, komplette Remissionen wurden in 9 Fällen (60%) erzielt. In einer darauf aufbauenden Studie wurden 39 Patienten mit rezidivierter T-PLL mit Alemtuzumab behandelt [Dearden et al. 2001]. Die Ansprechrate war mit 76% vergleichbar, die Zahl der kompletten Remissionen lag bei 60%. Bei Respondern betrug das mittlere krankheitsfreie Intervall 7 Monate. Das mittlere Überleben in der gesamten Gruppe betrug 10 Monate, bei Patienten mit kompletter Remission 16 Monate.

Bei den nichtleukämischen T-NHL wurde eine der ersten Studien von Enblad et al. durchgeführt. In dieser prospektiven Studie wurden 14 Patienten mit rezidivierten T-NHL (10 PTCL-u, 2 AILD, 2 nasale NK-/T-Zell-Lymphome) behandelt [Enblad et al. 2004]. Alle Patienten hatten ein Stadium III oder IV und 1-4 Vortherapien; 6 Patienten waren unter der letzten Vortherapie progredient, lediglich 2 Patienten hatten eine CR vor Therapiebeginn mit Alemtuzumab erreicht. Vorgesehen war eine Monotherapie mit Alemtuzumab über 12 Wochen. Die Gesamtansprechrate betrug 36% (5 von 14 Patienten), 3 Patienten erreichten eine CR. Die Remissionsdauer dieser 3 Patienten betrug 2, 6 und 12 Monate. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 6 Wochen (3-11 Wochen), die mittlere kumulative Dosis von Alemtuzumab 493 mg. Nur 1 Patient wurde 12 Wochen behandelt. Drei Patienten entwickelten eine Neutropenie Grad III/IV. Bei 6 Patienten trat eine CMV-Reaktivierung auf, die in allen Fällen erfolgreich therapiert werden konnte; 2 Patienten bekamen eine Aspergilluspneumonie und 2 weitere Patienten entwickelten ein EBV-assoziiertes Hämophagozytose-Syndrom. Insgesamt 5 Patienten verstarben, 4 davon an infektiösen Komplikationen (Miliartuberkulose, generalisierter Herpes zoster, Aspergilluspneumonie). Die Studie wurde daraufhin nach Einschluss von 14 Patienten vorzeitig beendet.

Diese präliminären Ergebnisse zeigen, dass Alemtuzumab bei Patienten mit Rezidiv zwar wirksam ist, allerdings eine ausgeprägte Toxizität aufweist. Insbesondere lebensbedrohliche infektiöse Komplikationen scheinen häufiger als in der Primärtherapie aufzutreten. Der Einsatz von Alemtuzumab bei Patienten mit rezidivierten T-NHL sollte daher nur im Rahmen prospektiver Studien erfolgen.

9.5.4 Neue Entwicklungen

Von den neu entwickelten Substanzen, deren Einsatz bei T-NHL in Phase-I/II-Studien untersucht wird, erscheinen vor allem die Histondeacetylase-Inhibitoren (HDAC-Inhibitoren) und der Folsäureantagonist Pralatrexate erwähnenswert. Pralatrexate bindet mit hoher Affinität an den "reduced folate carrier type 1" (RFC-1) und blockiert nach Internalisierung in die Tumorzelle deren Folsäurestoffwechsel. Dieser Effekt scheint in T-Zellen besonders ausgeprägt zu sein. In einer ersten Phase-I-Studie erreichten 4 von 6 Patienten mit rezidivierten T-NHL eine CR [O’Conor et al. 2009]. Von den Histondeacetylase-Inhibitoren sind die Substanzen Vorinostat und Depsipeptide am besten untersucht. Durch Histondeacetylase-Inhibitoren wird die Gentranskription in Tumorzellen moduliert, woraus eine Apoptose der Tumorzellen resultiert. Vorinostat ist für die Therapie kutaner T-NHL in den USA bereits zugelassen und wird oral appliziert. Die meisten Untersuchungen liegen zu kutanen T-NHL vor. Die Wirkung von Depsipeptide (Romidepsin, Fa. Gloucester) bei rezidivierten kutanen und peripheren T-NHL wurde in mehreren Phase-I/II-Studien untersucht [Glaser 2007]. In einer kleinen Studie (NCI-Trial 1312) mit 39 Patienten mit rezidivierten PTCL lag die Gesamtansprechrate bei 28%; 7% erreichten eine CR. Romidepsin wurde in Deutschland im Rahmen einer Phase-II-Studie bei rezidivierten T-NHL geprüft.

Piccaluga et al. konnten in vitro eine Überexpression von PDGFR-α ("platelet derived growth factor receptor") in den Tumorzellen nachweisen [Piccaluga et al. 2007 (1)]. In ersten Untersuchungen konnte durch die Inhibition von PDGFR-α mit Tyrosinkinaseinhibitoren eine Apoptose der Tumorzellen in vitro induziert werden. Ob hiermit ein neuer therapeutischer Ansatzpunkt gefunden wurde, bleibt abzuwarten.

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