Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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9 Periphere T-Zell-Lymphome: 9.4 Primärtherapie

Autor/en: Steffen Neumann, Gerald Wulf, Lorenz Trümper
Letzte Änderung: 30.04.2011

9.4.1 Polychemotherapie

Von der französischen Studiengruppe GELA wurde 1998 erstmals am Kollektiv einer großen prospektiven Studie gezeigt, dass die Prognose peripherer T-Zell-Lymphome nach konventioneller Therapie mit einer anthrazyklinhaltigen Polychemotherapie signifikant schlechter ist als bei aggressiven B-Zell-Lymphomen [Gisselbrecht et al. 1998]. Der T-Zell-Phänotyp erwies sich dabei als vom IPI unabhängiger negativer prognostischer Faktor. Bei den 228 Patienten mit peripheren T-Zell-Lymphomen betrug die CR-Rate 54%, bei den B-Zell-Lymphomen 63% (p = 0,004). Die 5-Jahres-Überlebensrate war mit 41% gegenüber 53% signifikant schlechter (p = 0,0004). Nach Abzug der 45 Patienten mit anaplastischen großzelligen Lymphomen betrug das 5-Jahres-Überleben der restlichen T-Zell-Lymphome sogar nur noch 35%. In dieser Studie konnte auch für die T-Zell-Lymphome eine klare Korrelation der Prognose mit dem IPI gezeigt werden.

In einer Reihe weiterer kleinerer Studien lagen die 5-Jahres-Überlebensraten anthrazyklinbasierter Schemata zwischen 15 und 42%, wobei sich die weite Streuung aus den kleinen Kollektiven sowie dem unterschiedlichen Anteil an prognostisch günstigen ALK-positiven ALCL erklärt [Escalon et al. 2005; Huang et al. 2005; Savage et al. 2004].

Aufgrund dieser unbefriedigenden Therapieergebnisse wurde zunächst ohne Erfolg versucht, durch Modifikationen anthrazyklinbasierter Schemata eine Verbesserung der Ergebnisse zu erzielen. Auch der Einsatz von Nukleosidanaloga führte nicht zu einer entscheidenden Verbesserung der Therapieergebnisse. So zeigte Pentostatin in kleinen Studien Ansprechraten von 15-100% bei PTCL-u [Kurzrock 2001; Tsimberidou et al. 2004]. Auch für Gemcitabine wurden in zwei kleinen monozentrischen Studien jeweils Ansprechraten von 60% bei rezidivierten T-NHL gezeigt [Sallah, Wan, Nguyen 2001; Zinzani et al. 1998]. Eine Überlegenheit bezüglich des Überlebens gegenüber einer anthrazyklinhaltigen Polychemotherapie ist jedoch nicht belegt.

Aus diesem Grund wird die Primärtherapie bei peripheren T-NHL in der Regel mit einer Polychemotherapie nach dem CHOP-Schema mit oder ohne Hinzunahme von Etoposid (CHOEP) durchgeführt. Das Konzept einer Erhöhung der Dosisintensität durch Verkürzung der Intervalle von 3 auf 2 Wochen (CHO(E)P-14) erscheint biologisch sinnvoll und wird durch Daten der Deutschen Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) gestützt. Bei Patienten < 60 Jahren verbesserte CHOEP das EFS nach 3 Jahren von 51% auf 75,4% (p = 0,003) [Schmitz N, Trümper L 2008; persönliche Mitteilung]. Eine allgemein anerkannte, durch prospektive Studien abgesicherte Standardchemotherapie ist jedoch nach wie vor nicht etabliert.

9.4.2 Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation

Aufgrund der schlechten Therapieergebnisse mit alleiniger konventioneller Chemotherapie erscheint der Ansatz einer konsolidierenden Hochdosis-Chemotherapie in erster Remission als vielversprechende Therapieoption. Die bislang vorliegenden Ergebnisse zum Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie in der Primärtherapie bei peripheren T-NHL stammen alle aus Phase-II-Studien bzw. aus Studien, in denen T-NHL zusammen mit B-NHL behandelt und ausgewertet wurden. Eine Übersicht der aktuelleren T-NHL spezifischen Studien gibt Tabelle 9.6.

Tab. 9.6: Ergebnisse aktueller Studien zur primären Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei peripheren T-NHL

Autor

n

Ansprechrate
(CR + PR)

PFS

OS

Kommentar

Corradini et al. 2006

62

74%

n.d.

12-y: 34%

Prospektiv, inkl. ALK-pos. ALCL

Kim et al. 2007

40

94%

n.d.

1-y: 46%

Retrospektiv, 5 ALK-pos. ALCL

Rodriguez et al. 2007

19

84%

Nach 3 Jahren:
55%

3-y: 60%

Nur AILT, Rekrutierungszeit 12 Jahre

Wilhelm et al. 2007

83

69%

Nach 3 Jahren:
38%

3-y: 49%

Prospektiv, keine ALK-pos. ALCL

D’Amore et al. 2007

121

85%

n.d.

3-y: 67%

Prospektiv, keine ALK-pos. ALCL

Kyriakou et al. 2008

146

65%

n.d.

4-y: 59%

Retrospektiv, nur AILT

CR: komplette Remission; PR: partielle Remission; OS: Gesamtüberleben; ALCL: anaplastische großzellige Lymphome; ALK: Anaplastic lymphoma kinase; AILT: angioimmunoblastisches Lymphom vom T-Zell-Typ; n.d.: not done

In der Endauswertung der französischen Studie LNH87-2, in der nach einer Standardinduktion eine sequenzielle konsolidierende Chemotherapie (Ifosfamid, Etoposid, Asparaginase und Cytarabin) mit einer konsolidierenden Hochdosis-Chemotherapie (CBV-Regime mit Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid) in erster Remission bei aggressiven NHL mit IPI > 2 verglichen wurde, konnte für die Subgruppe der T-NHL - im Gegensatz zu den B-NHL - kein signifikanter Unterschied im krankheitsfreien Überleben und Gesamtüberleben nachgewiesen werden [Haioun et al. 2000]. Diese Ergebnisse wurden durch die Nachfolgestudie LNH93-3 im Wesentlichen bestätigt [Gisselbrecht et al. 2002]. In einer Matched-Control-Analyse aus den gepoolten Daten beider GELA-Studien wurde für die T-NHL ein "disease-free survival" (DFS) von 38% nach 5 Jahren im konventionellen Arm und von 45% im Hochdosis-Arm ermittelt (p = 0,89). Auch das OS nach 5 Jahren war mit 44% vs. 49% nicht signifikant unterschiedlich (p = 0,87) [Mounier et al. 2004]. Allerdings wird die Aussagekraft dieser Studien durch die geringe Zahl der T-NHL (n = 52, davon 23 ALCL) eingeschränkt.

Mittlerweile liegen mehrere prospektive Phase-II-Studien vor, die sich auf T-NHL beschränken:

Corradini et al. untersuchten den Stellenwert der primären Hochdosis-Chemotherapie bei 62 Patienten mit peripheren T-NHL, von denen 46 Patienten transplantiert werden konnten. Nach einem medianen Follow-up von 76 Monaten betrug das geschätzte 12-Jahres-Gesamtüberleben in der Intent-to-Treat-Analyse 34% und das EFS 30% bei einer Therapie-assoziierten Mortalität TRM von 4,8%. Als wichtigster prognostischer Faktor erwies sich das Erreichen einer kompletten Remission vor Transplantation [Corradini et al. 2006].

In der skandinavischen NLG-T-01-Studie konnten von 105 auswertbaren Patienten 77 (73%) transplantiert werden; 28 Patienten waren therapierefraktär. In der Intent-to-Treat-Analyse betrug das Gesamtüberleben nach 3 Jahren 67% bei einem medianen Follow-up von 24 Monaten.

Wilhelm präsentierte auf einem Workshop im September 2007 in Göttingen die aktuellen Daten einer deutschen Multicenter-Studie, in die 83 Patienten eingeschlossen worden waren. Nach 4-6 Zyklen CHOP und 2 Zyklen DexaBEAM (Dexamethason, BCNU, Etoposid, Cytarabin, Melphalan) erfolgte eine Hochdosistherapie (TBI ("total body irradiation")/Cyclophosphamid); 24 Patienten (28%) waren primär progredient, 55 Patienten (66%) konnten transplantiert werden. Das Gesamtüberleben nach 3 Jahren betrug 49% bei einem medianen Follow-up von 33 Monaten [Reimer et al. 2009].

In einer spanischen Studie der GELTAMO wurden 15 Patienten mit AILT primär und 4 Patienten mit AILT im Rezidiv transplantiert. Nach einem medianen Follow-up von 25 Monaten waren 8 Patienten verstorben, das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 3 Jahren betrug 55%. Patienten, die chemorefraktär waren, profitierten nicht von der Hochdosistherapie [Rodriguez et al. 2007]. Die geringe Patientenzahl sowie der Rekrutierungszeitraum von 12 Jahren schränken die Aussagekraft dieser Studie ein.

Die prognostische Bedeutung des Erreichens einer kompletten Remission vor Transplantation wurde auch in einer retrospektiven Multicenter-Studie der "European Group for Blood and Marrow Transplantation" (EBMT) nachgewiesen: Patienten, die eine komplette Remission erreichten, hatten ein PFS von 56% nach 48 Monaten. Bei Patienten mit refraktärer Erkrankung betrug das PFS nur 23% [Kyriakou et al. 2008].

Zusammenfassend kann eine definitive Empfehlung für eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation in erster Remission aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht ausgesprochen werden. Hierzu sind Ergebnisse aus größeren prospektiv randomisierten Studien notwendig. Das Erreichen einer kompletten Remission vor Transplantation hat sich als wichtigster prognostischer Faktor herauskristallisiert. Für diese Subgruppe von Patienten kann möglicherweise durch eine konsolidierende Hochdosis-Chemotherapie eine Verbesserung des Langzeitüberlebens erreicht werden. Der Anteil primär therapierefraktärer T-Zell-Lymphome liegt in den aufgeführten Studien zwischen 25 und 33%. Die Prognose dieser Patienten ist sehr schlecht und wird durch eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation nicht verbessert. Möglicherweise kann hier eine Verbesserung der Ergebnisse durch eine Verkürzung der Induktions-Chemotherpie auf 4 Zyklen erreicht werden.

9.4.3 Immuntherapie mit Alemtuzumab

In Jahr 1983 entwickelte die Arbeitsgruppe um H. Waldmannvon der Universität Oxford auf der Suche nach wirksamen Substanzen zur Behandlung der Graft versus host disease einen IgM-Antikörper der Ratte, der in vitro zu einer ausgeprägten Lymphozytendepletion führte [Hale et al. 1983]. Das Oberflächenantigen, gegen das dieser Antikörper gerichtet war, nannten sie Cambridge Pathology-1, abgekürzt CAMPATH-1. Der IgM-Antikörper wurde entsprechend als CAMPATH-1M bezeichnet. In vivo zeigte dieser IgM-Antikörper aufgrund der geringen Komplementaktivierung jedoch keine gute Wirksamkeit, sodass er durch einen IgG-Antikörper, CAMPATH-1G, ersetzt wurde. Durch Insertion der Komplementarität-determinierenden Regionen (CDR) von CAMPATH-1G in ein humanes IgG1-Immunglobulinmolekül entstand schließlich CAMPATH-1H, ein rekombinant hergestellter, humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch an das Oberflächenglykoprotein CD52 bindet [Riechmann et al. 1988].

Entsprechend der offiziellen Nomenklatur für monoklonale Antikörper des United States Adopted Name (USAN) Council erhielt der Antikörper die Bezeichnung Alemtuzumab.

Das Zielantigen von Alemtuzumab ist CD52, ein kleines Glykoprotein mit einer Größe von 25-28 kDa, das über ein Glykosylphosphatidylinositol-Molekül auf der Zelloberfläche verankert ist. Eine Expression von CD52 wurde auf B- und T-Lymphozyten, NK-Zellen sowie auf Monozyten nachgewiesen [Salisbury et al. 1994]. Dabei wird CD52 vor allem auf Lymphozyten in hoher Dichte exprimiert (ca. 5x 105 Moleküle/Zelle). Darüber hinaus wird CD52 auch von Epithelzellen des Nebenhodens produziert und in die Samenflüssigkeit sezerniert, wo es schließlich von reifen Spermien auf der Oberfläche exprimiert wird. Auf Zellen der Erythropoese sowie hämatopoetischen Vorläuferzellen wurde CD52 hingegen nicht nachgewiesen.

Die physiologische Funktion von CD52 ist nach wie vor unklar, ein spezifischer Ligand konnte bislang nicht identifiziert werden.

Der Wirkmechanismus von Alemtuzumab ist ebenfalls noch nicht in allen Details geklärt, jedoch scheint die Wirkung ähnlich wie bei Rituximab im Wesentlichen auf der Induktion einer komplementvermittelten Zytotoxizität (Complement dependent cytotoxicity, CDC) und antikörpervermittelten zellulären Zytotoxizität (Antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) zu beruhen. Alemtuzumab wurde in Europa im Juni 2001 für die Behandlung der CLL bei Patienten zugelassen, die bereits mit alkylierenden Substanzen behandelt worden waren und auf eine Therapie mit Fludarabin nicht oder unzureichend ansprachen. In den USA erhielt Alemtuzumab kürzlich auch die Zulassung zur Erstlinientherapie der CLL. Für die Behandlung von T-NHL mit Alemtuzumab besteht derzeit keine Zulassung.

9.4.3.1 Dosierung und infusionsassoziierte Nebenwirkungen

Alemtuzumab wird intravenös als Infusion über 2 Stunden verabreicht. Nach subkutaner Gabe treten infusionsassoziierte Nebenwirkungen seltener als nach intravenöser Gabe auf. Die subkutane Applikation ist jedoch nicht zugelassen.

Zu Beginn der Therapie erfolgt eine Dosiseskalation: In der ersten Therapiewoche wird die Dosis von 3 mg an Tag 1 auf 10 mg an Tag 2 und 30 mg an Tag 3 gesteigert. Eine Dosissteigerung darf nur erfolgen, wenn keine schweren Nebenwirkungen (>/= CTC-Grad III; CTC: "Common Toxicity Criteria des National Cancer Instituts" in den USA) auftreten.

Häufige akut auftretende, infusionsassoziierte Nebenwirkungen als Folge einer Zytokinfreisetzung sind Fieber, Rigor, Urtikaria und Pruritus. Während der Dosiseskalation ist daher eine Prämedikation mit einem Steroid (z.B. Prednisolon 2 mg/kg KG), einem Antihistaminikum (z.B. Clemastin 2 mg i.v.) und einem Analgetikum (z.B. Paracetamol 1000 mg p.o.) obligat, danach kann sie an der klinischen Verträglichkeit ausgerichtet werden. Bei Auftreten von akuten Nebenwirkungen kann die Infusionsdauer auf 8 Stunden verlängert werden. Die Gabe sollte in identischer Dosis wiederholt werden, bis sie gut toleriert wird. Während der Therapie ist eine regelmäßige Kontrolle der Vitalparameter unerlässlich, insbesondere bei Patienten mit arteriellem Hypertonus oder ischämischer Kardiomyopathie. Nach Ende der Therapie sollten die Patienten für mindestens 4 Stunden beobachtet werden. Bei Einhaltung dieser Vorgehensweise sind die akuten infusionsassoziierten Nebenwirkungen meist nur leicht bis mittelgradig ausgeprägt und in der Regel gut beherrschbar.

9.4.3.2 Hämatotoxizität

Alemtuzumab weist aufgrund seines Wirkprinzips eine ausgeprägte Hämatotoxizität auf. Während eine Anämie meist nur gering ausgeprägt ist, wird eine Thrombozytopenie Grad III-IV in den ersten 2-4 Behandlungswochen nahezu immer beobachtet. Eine höher gradige Neutropenie Grad III-IV tritt meist in der 4.-8. Behandlungswoche auf. Sie ist in der Regel transient und die Werte erholen sich im weiteren Verlauf wieder [Keating et al. 2004).

Bei Auftreten einer Thrombozytopenie oder Granulozytopenie Grad IV (Thrombozyten < 25.000/µl bzw. Granulozyten < 250/µl) wird empfohlen, die Therapie zu pausieren und nach Erholung der Zellzahl in unveränderter Dosis fortzusetzen. Bei wiederholtem Auftreten einer schweren Neutropenie/Thrombozytopenie muss die Dosis von Alemtuzumab reduziert werden. Bei ausgeprägter Neutropenie kann G-CSF eingesetzt werden.

Die Zahl der CD4+-Helferzellen fällt unter Therapie rasch ab und erreicht meist in der 4. Woche den Nadir mit Werten unter 50/µl [Keating et al. 2002; Lundin et al. 2004]. Ab der 8.-12. Woche steigt die Zahl langsam wieder an. Nach Therapieende dauert es in Abhängigkeit von Art und Zahl der Vortherapien sowie vom Patientenalter durchschnittlich 6-12 Monate bis wieder eine CD4+-Zahl > 200/µl erreicht wird.

Aufgrund der ausgeprägten Immunsuppression nach Anwendung von Alemtuzumab dürfen Lebendimpfstoffe bis 12 Monate nach Abschluss der Therapie nicht verabreicht werden. Zur Vermeidung einer transfusionsassoziierten Graft-versus-host-Reaktion sollten nur bestrahlte Blutprodukte verwendet werden.

9.4.3.3 Infektiöse Komplikationen

Aufgrund der ausgeprägten Neutropenie und Lymphozytopenie mit weitgehender Depletion der CD4+-Helferzellen besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für bakterielle und opportunistische Infektionen.

Die meisten Erfahrungen zu infektiösen Komplikationen nach Alemtuzumab wurden in Studien zur Behandlung der CLL gesammelt. In einer vergleichenden Auswertung der Infektionsraten von Patienten mit CLL sowie Patienten mit primär kutanen T-Zell-Lymphomen nach Therapie mit Alemtuzumab zeigten sich ähnliche Infektionsraten mit weitgehend identischem Erregerspektrum [Thursky et al. 2006].

Von größerem Einfluss auf das Infektionsrisiko als die Grunderkrankung selbst scheinen die Art und die Zahl der Vortherapien zu sein. So lag die Infektionsrate bei vorbehandelten Patienten mit CLL zwischen 23 und 79%, während sie bei Patienten in der Erstlinientherapie nur 8,7% betrug [Lundin et al. 2002; Rai et al. 2002]. Insbesondere eine Vortherapie mit Purinanaloga geht hierbei mit einer deutlich erhöhten Rate an Infektkomplikationen einher. In mehreren Studien zeigte sich auch ein klarer Zusammenhang zwischen einem Therapieansprechen und der Infektionsrate. Diese war bei Non-Respondern signifikant höher (36% vs. 10%) [Keating et al. 2002].

Bakterielle Infektionen

Bakterielle Infektionen treten meist innerhalb der ersten 8 Wochen auf, am häufigsten werden Septikämien und Pneumonien beobachtet. Das Keimspektrum beinhaltet neben den typischen Erregern auch seltenere Keime wie Listerien oder Nocardien. Infektionen mit Mycobacterium tuberculosis und atypischen Mykobakterien wurden ebenfalls beschrieben. Bei Patienten mit einer Tuberkulose in der Vorschichte oder bei Risikopatienten wird daher vor Therapiebeginn eine entsprechende Diagnostik empfohlen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Aussagekraft sowohl des Tuberkulintests als auch des Quantiferon-Tests bei Patienten mit PTCL aufgrund des zellulären Immundefekts eingeschränkt ist.

Virale Infektionen

Unter der Behandlung mit Alemtuzumab ist eine Reaktivierung eines Herpes-simplex-Virus (HSV) oder Varicella-Zoster-Virus (VZV) bei 5-10% der Patienten zu erwarten. Auch hier wurden Reaktivierungen bei Non-Respondern häufiger beobachtet. Durch eine antivirale Prophylaxe mit Famciclovir oder Valaciclovir kann die Gefahr einer Reaktivierung mit HSV oder VZV deutlich reduziert werden [Lundin et al. 2002]. Eine antivirale Prophylaxe mit Aciclovir oder Famciclovir bis mindestens 2 Monate nach Ende der Therapie wird daher in den Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft Infektiologie (AGIHO) der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) empfohlen.

Aciclovir und Famciclovir haben jedoch keinen wesentlichen Einfluss auf die Zahl der Zytomegalie-Virus-(CMV-)Reaktivierungen. Mit einer CMV-Reaktivierung ist bei 10-20% der behandelten Patienten zu rechnen. Diese tritt am häufigsten in der 4.-8. Therapiewoche kurz nach Erreichen des T-Zell-Nadirs auf. Die CMV-Reaktivierungen verlaufen meist asymptomatisch. Eine Auswertung von 7 Studien mit 456 Patienten zeigte eine asymptomatische CMV-Reaktivierung in 4-29% der Fälle nach einer Monotherapie mit Alemtuzumab bei CLL. Ein Patient verstarb an einer CMV-Pneumonitis. In einer Studie zur Therapie mit Alemtuzumab bei 14 Patienten mit refraktären oder rezidivierten PTCL lag die CMV-Reaktivierungsrate mit 42% deutlich höher [Enblad et al. 2004]. Symptomatische CMV-Reaktivierungen traten nach Einleitung einer präemptiven Therapie mit Ganciclovir aber nicht auf. Hingegen lag die Zahl der CMV-Reaktivierungen in einer italienischen Studie zur Primärtherapie mit Alemtuzumab in Kombination mit CHOP bei Patienten mit PTCL nur bei 9% [Gallamini et al. 2007]. Auch hinsichtlich einer möglichen CMV-Reaktivierung scheinen also die Vortherapie und das Therapieansprechen relevant zu sein.

Vor jeder Therapie mit Alemtuzumab sollte zunächst der CMV-Antikörperstatus bestimmt werden. Bei seropositiven Patienten wird in den meisten Zentren ein regelmäßiges CMV-Monitoring durch Bestimmung des pp65-Antigens (bei Leukozyten > 1000/µl) oder mittels CMV-PCR (Leukozyten <1000/µl) durchgeführt. Ein CMV-Monitoring wird in den britischen und amerikanischen Guidelines empfohlen, nicht jedoch eine medikamentöse CMV-Prophylaxe.

Bei Nachweis einer CMV-Reaktivierung sollte die Therapie mit Alemtuzumab unterbrochen und unverzüglich eine Therapie mit Ganciclovir begonnen werden. Bei Ganciclovir-Resistenz steht Foscarnet als Reservemedikament zur Verfügung. Eine initiale präemptive Therapie mit dem oral applizierbaren Valganciclovir wird von der AGIHO nicht empfohlen. Nach eigenen Erfahrungen scheint eine ambulante Therapie mit Valganciclovir bei geeigneten Patienten unter engmaschiger Kontrolle jedoch gut durchführbar. Die Therapie sollte nach Vorliegen eines negativen Testergebnisses für weitere 2 Wochen fortgeführt werden und kann dann bei weiterhin negativem Testergebnis beendet werden. Die Therapie mit Alemtuzumab kann bei negativem Testergebnis wieder begonnen werden.

Vor Therapiebeginn sollten eine Hepatitis B und C ausgeschlossen werden. Bei Vorliegen einer aktiven Hepatitis B wird eine Therapie mit dem Nukleosidanalogon Lamivudin empfohlen [Lau et al. 2003].

Reaktivierungen des Epstein-Barr-Virus mit konsekutivem Hämophagozytose-Syndrom sind mehrfach beschrieben worden. Das Augenmerk muss vor allem auch auf das von mehreren Studiengruppen berichtete Auftreten sekundärer EBV-assoziierter Lymphome nach Alemtuzumab gerichtet werden. Von der niederländischen HOVON-Gruppe und einer deutschen Studiengruppe wurden bislang insgesamt 4 Fälle beschrieben. Die klinische Relevanz dieser sekundären EBV-assoziierten Lymphome nach Therapie mit Alemtuzumab kann zurzeit noch nicht abgeschätzt werden und wird sich erst durch längere Nachbeobachtungszeiten klären lassen.

Pilzinfektionen

Pilzinfektionen treten unter der Therapie mit Alemtuzumab ebenfalls gehäuft auf. Dabei sind Infektionen mit Schimmelpilzen deutlich häufiger als mit Hefepilzen. In einer Studie machten systemische Infektionen mit Candida spp. lediglich 12,1% aller Pilzinfektionen aus [Lundin et al. 2004]. Der weitaus größere Teil ließ sich auf Aspergillus spp., Zygomyzeten, Kryptokokken und Fusarien zurückführen. Die Mehrzahl der Infektionen trat innerhalb der ersten 3 Monate auf, allerdings wurden auch noch 6 Monate nach Therapieende Infektionen beobachtet.

Empfehlungen zur medikamentösen Prophylaxe invasiver Mykosen unter der Therapie mit Alemtuzumab können anhand der derzeitigen Datenlage nicht gegeben werden. Unter einer Prophylaxe mit dem Breitspektrum-Azol Voriconazol bei allogen transplantierten Patienten wurden gehäuft Durchbruchinfektionen mit Aspergillus beobachtet. Bei einer Prophylaxe mit Itraconazol wurde dies bislang nicht beschrieben. Untersuchungen zu Posaconazol liegen für die Therapie mit Alemtuzumab nicht vor.

Der Stellenwert der serologischen Pilzdiagnostik als Screening-Methode kann derzeit ebenfalls noch nicht abschließend beurteilt werden.
Vor diesem Hintergrund sollte eine Entscheidung für oder gegen eine antimykotische Prophylaxe unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des jeweiligen Patienten getroffen werden.

Pneumocystis jirovecii

Eine Prophylaxe gegen P. jirovecii mit Trimethoprim/Sulfametoxazol wird bis 2 Monate nach Ende der Therapie oder besser bis zu einem Anstieg der CD4-Zellen > 200/µl empfohlen [Oscier et al. 2004]. Die meisten Fälle einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie wurden bei Patienten beobachtet, die keine Prophylaxe einnahmen. Bei einer Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegen Trimethoprim/Sulfametoxazol stehen als Mittel der zweiten Wahl Pentamidin, Dapson oder Atovaquon zur Verfügung. Für die ersten beiden ist eine Unterlegenheit gegenüber Trimethoprim/Sulfametoxazol in der Wirksamkeit gegen P. jirovecii nachgewiesen [Vasconelles et al. 2000].

Monitoring der CD4+-Zellzahl

Die Beziehung zwischen CD4+-Zellzahl und opportunistischen Infektionen ist bei HIV-Patienten klar belegt. Bei Patienten mit peripheren T-NHL ist dieser Zusammenhang weniger deutlich. So ist die Rate opportunistischer Infektionen in der Primärtherapie und der Rezidivtherapie bei Patienten mit identischer CD4+-Zahl unterschiedlich. Dies ist ein Hinweis darauf, dass weitere Faktoren eine Rolle spielen. So sagt die Zellzahl alleine nichts über die Funktion der Zellen aus. Dass auch die Funktion der CD4+-Zellen nach Alemtuzumab-Therapie beeinträchtigt ist, wird durch Studien belegt, die zeigen, dass die Diversität des T-Zell-Rezeptorrepertoires nach Alemtuzumab vermindert ist.

Obwohl die CD4+-Zellzahl die Leistungsfähigkeit der zellulären Immunabwehr somit nur unzureichend widerspiegelt, kann sie - in Ermangelung besserer Parameter - als Entscheidungshilfe vor Beendigung einer Prophylaxe herangezogen werden. Eine generelle Empfehlung zur regelmäßigen Bestimmung der CD4+-Zellzahl liegt nicht vor (s. Tab. 9.7).

Tab. 9.7: Diagnostik, Prophylaxe und Therapie infektiöser Komplikationen unter Alemtuzumab
ErregerMonitoringProphylaxe/Therapie
CMVSerologie vor Therapie;
pp65/CMV-PCR 1-mal/Woche
Valganciclovir oral 900 mg/d
Ganciclovir i.v. 2x 5 mg/kg KG
Bei Resistenz: Foscarnet
Cave: Nephrotoxizität
HSV/VZVSerologie vor TherapieFamciclovir oral 2x 250 mg/d
Valaciclovir oral 3x 1 g
Hepatitis-B-VirusHepatitis-Serologie vor TherapieLamivudine 100 mg/d
PilzeBei Verdacht Candida-/Aspergillus-Serologie und BildgebungAzole, Amphotericin B, Caspofungin
Pneumocystis jiroveciiBestimmung der CD4-ZellzahlCotrimoxazol 960 mg/d 2 Tage pro Woche
CMV: Zytomegalie-Virus; HSV: Herpes-simplex-Virus; VSV: Varicella-Zoster-Virus; PCR: Polymerase-Kettenreaktion; KG: Körpergewicht

9.4.3.4 Anwendung in der Primärtherapie

In der bislang einzigen Studie zur Primärtherapie der T-Zell-Prolymphozytenleukämie (T-PLL) mit Alemtuzumab wurde bei allen 11 Patienten eine komplette Remission erzielt. Nach einem medianen Follow-up von 12 Monaten lebten noch 7 Patienten [Dearden et al. 2001]. Deshalb wird bei dieser chemotherapierefraktären Erkrankung auch außerhalb der Zulassung der Einsatz von Alemtuzumab in der Primärtherapie empfohlen.

Darüber hinaus liegen mehrere Phase-II-Studien vor, in denen die Kombination von Alemtuzumab mit einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie, meist CHOP oder einem CHOP-ähnlichen Schema, in der Primärtherapie bei nodalen T-NHL untersucht wird. Eine Übersicht über die aktuellen Studien enthält Tabelle 9.8. Die Daten aus diesen Studien sind meist noch sehr unreif, weitere Nachbeobachtungen sind erforderlich.

Tab. 9.8: Phase-II-Studien mit Alemtuzumab in der Primärtherapie peripherer T-NHL
 Weidmann/
Campath-FCD
[Weidmann 2010]
Gallamini
[Gallamini 2007]
Porcu*Janik*HOVON*Furman*Kim
[Kim JG 2010]
Trümper*
TherapieFCD8x
CHOP21
8x CHOP21EPOCH8x CHOP146x CHOP214x DHAP216x CHO(E)P
14
ApplikationIndukt.
i.v.
Indukt.
s.c.
Indukt.
s.c.
Indukt.
i.v.
Indukt.
s.c.
Indukt.
s.c.
Indukt.
i.v.
Konsolid.
i.v.
Gesamt-
dosis (mg)
292180-33077-293 673435240133
n3320810172 37
FCD: Fludarabin, Cyclophosphamid, Doxorubicin; CHOP: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon; CHOEP: CHOP plus Etoposid; DHAP: Dexamethason, Hochdosis-Cytarabin, Cisplatin; *Studien noch nicht veröffentlicht – Indukt. = Induktion; Konsolid. = Konsolidierung

Gallamini et al. untersuchten die Kombination aus Alemtuzumab und CHOP in einer Feasibility-Studie [Gallamini et al. 2007]. Nach einer Pilotphase mit 4 Patienten erhielten 20 Patienten eine Induktionstherapie aus 8 Zyklen CHOP-28 plus G-CSF und 8 Zyklen Alemtuzumab mit einer Gesamtdosis von 253 mg. Patienten mit ALK-positiven ALCL waren ausgeschlossen; 21 Patienten hatten ein Stadium III oder IV nach Ann-Arbor, 16 Patienten einen IPI > 1. Alle Patienten wurden regelmäßig auf eine CMV-Reaktivierung untersucht und erhielten eine antiinfektive Prophylaxe mit Aciclovir, Cotrimoxazol und Itraconazol. Eine CR erreichten 17 Patienten (71%), eine PR 1 Patient (4,2%). Bei 5 Patienten war die Erkrankung progredient (20,8%). Nach einem medianen Follow-up von 16 Monaten betrug das failure-free survival (FFS) nach 2 Jahren 48% und das OS 53%. Die mediane Remissionsdauer betrug 11 Monate; 9 Patienten verstarben an einem Progress und 1 Patient verstarb an einer bakteriellen Pneumonie in CR. In 48 von 144 Therapiekursen kam es zu einer Neutropenie Grad IV. Eine CMV-Reaktivierung trat bei 10% der Patienten auf und konnte in allen Fällen erfolgreich therapiert werden. Insgesamt wurden 4 infektiöse Komplikationen Grad IV beobachtet: eine Aspergilluspneumonie, eine Staphylokokkensepsis, eine bakterielle Pneumonie und eine JC-Virus-Enzephalitis. In dieser Studie wurde auch die Expression von CD52 in den Lymphomzellen untersucht. Bei 11 von 17 Patienten (64%) ließ sich eine CD52-Expression nachweisen. In 2 weiteren Studien von Piccaluga et al. und Rodig et al. wurde eine CD52-Expression in etwa 40% der untersuchten Fälle nachgewiesen [Piccaluga et al. 2007 (2)], Rodig et al. 2006]. Interessanterweise korrelierte das Therapieansprechen nicht mit der CD52-Expression. So zeigten auch CD52-negative T-NHL ein Therapieansprechen.

Erste vorläufige Ergebnisse der HOVON-Studie wurden 2007 auf einem Workshop präsentiert. Die bislang 20 rekrutierten Patienten erhalten 8 Zyklen CHOP-14 in Kombination mit Alemtuzumab in einer Gesamtdosis von 673 mg. Auffällig war hier das Auftreten zweier sekundärer EBV-assoziierter Lymphome.

Die Kombination von Alemtuzumab mit dem FCD-Schema (Fludarabin, Cyclophosphamid, Doxorubicin) bei 38 Patienten mit T-NHL stellte sich trotz guter Effektivität aufgrund der ausgeprägten Hämatotoxizität und der hohen Rate an infektiösen Komplikationen als ungeeignet heraus. Auch in dieser Studie von [Weidmann et al. 2010] entwickelten 2 Patienten ein sekundäres EBV-assoziiertes Lymphom. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen.

In der DSHNHL-2003-1-Studie wurde der Stellenwert einer 4-wöchigen Konsolidierung mit Alemtuzumab (insgesamt 133 mg) nach einer Remissionsinduktion mit 6 Zyklen CHO(E)P-14 untersucht. Rationale für die Konsolidierung ist die hohe Rezidivneigung peripherer T-NHL, die auf die Persistenz einer minimalen Resterkrankung (MRD) hinweist. Durch den Einsatz von Alemtuzumab soll die MRD eliminiert und somit das Rezidivrisiko gesenkt werden. In der genannten Studie erhielten 70% der 41 Patienten Alemtuzumab. Bei 30% der Patienten konnte aufgrund einer Progredienz der Erkrankung oder infektiöser Komplikationen keine Konsolidierung erfolgen. Infektiöse Komplikationen Grad III/IV traten bei 3 Patienten (10,7%) auf. Das EFS nach 2 Jahren beträgt 32%, das OS 61%.

Der Einsatz von Alemtuzumab in Kombination mit einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie in der Primärtherapie ist wirksam und effektiv. Mittlerweile liegen Daten von insgesamt mehr als 150 behandelten Patienten aus Phase-II-Studien vor. Die Gesamtansprechrate liegt bei 70%. Längere Follow-ups sind notwendig, um die Remissionsqualität besser beurteilen zu können. Interessanterweise scheint das Ansprechen auf Alemtuzumab unabhängig von der CD52-Expression zu sein. Infektiöse Komplikationen sind bei aufmerksamem Monitoring und frühzeitigem Therapiebeginn meist beherrschbar. Diese vielversprechenden Daten müssen nun durch internationale Phase-III-Studien wie der ACT-2-Studie (s. Kap. 9.6) bestätigt werden, um den Stellenwert von Alemtuzumab definitiv bewerten zu können.

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
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