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6 Haarzell-Leukämie: 6.3 Ätiologie, Pathophysiologie

Autor/en: Stefan Mahlmann
Letzte Änderung: 30.04.2011

Auch die Ätiologie der Haarzell-Leukämie ist nicht geklärt. Es gibt einige epidemiologische Studien aus den USA, England, Schweden und Frankreich, die berufsbedingte Expositionen und Umweltfaktoren ohne eindeutiges Ergebnis untersucht haben [Polliack 2002]. Publikationen über zytogenetische Veränderungen gibt es nur wenige. Dies liegt daran, dass kaum genügend Zellen aus dem peripheren Blut oder aus dem Knochenmark für die Analyse gewonnen werden können [Brito-Babapulle et al. 1986; Brito-Babapulle et al. 1994; Brito-Babapulle, Matutes, Catovsky 2000]. Brito-Babapulle et al. wiesen in ihren Arbeiten verschiedene chromosomale Aberrationen bei der HZL nach, ohne eindeutige spezifische Veränderungen zu finden. Am häufigsten wurde die Aberration 14q+ beschrieben [Brito-Babapulle et al. 1986]. Diese führt zu einem Defekt des Genortes, der für die Schwerkette der Immunglobuline kodiert.

Zellulärer Ursprung

Morphologisch und immunphänotypisch ähneln Haarzellen keiner peripheren B-Zell-Subpopulation. Daher wurde lange Zeit kontrovers diskutiert, aus welcher B-Zell-Subpopulation die Haarzell-Leukämie durch maligne Transformation entsteht. Da sich in Haarzellen Klassenwechsel und somatische Hypermutation nachweisen lassen, wurde ein Hervorgehen der leukämischen Zellen aus den Keimzentrumszellen angenommen. Andererseits exprimieren Haarzellen nicht den Keimzentrumsmarker BCL-6. Da zudem Klassenwechsel und somatische Hypermutation der Immunglobuline gelegentlich auch außerhalb des Keimzentrums stattfinden können, wurde auch ein postgerminaler Ursprung für möglich gehalten [Tiacci et al. 2006]. In Übereinstimmung mit dieser Theorie haben Basso et al. zeigen können, dass das Genexpressionsprofil von Haarzellen eher denen von Gedächtnis-B-Zellen als von Keimzentrumszellen oder Plasmazellen ähnelt [Basso et al. 2004]. Weiterhin finden sich in Haarzellen keine balancierten chromosomalen Translokationen, die typisch sind, wenn Lymphome aus dem Keimzentrum hervorgehen [Kuppers, Dalla-Favera 2001]. Somit spricht vieles für die Hypothese, dass Haarzellen aus der malignen Transformation von postgerminalen Gedächtniszellen entstehen [Tiacci et al. 2006].

Signaltransduktion in der Haarzell-Leukämie

Mitogen aktivierte Proteinkinasen (MAPK) regulieren das Wachstum von Haarzellen [Swords, Giles 2007]. Signale, die zum programmierten Zelltod führen, werden über den P38-MAPK-JNK-Signalweg (JNK: "Jun N-terminal kinase") übermittelt, während die Aktivierung der MAP2K(MEK)-ERK-Kaskade (MEK: "mitogen-induced extracellular kinase", ERK: "extracellular signal-regulated kinase") zum Überleben der Zelle und zum Zellwachstum führt [Kamiguti et al. 2003; Nicolaou et al. 2003]. Die Kinasen Proteinkinase C (PKC) und SRC sind in Haarzellen beide dereguliert, indem sie ständig aktiviert sind. Durch die aktivierte Proteinkinase C wird zum einen die P38-Signalkaskasde inaktiviert, zum anderen aktivieren sowohl PKC als auch SRC den MEK-ERK-Signalweg. Durch beide Mechanismen wird die Apoptose der Haarzellen verhindert [Kamiguti et al. 2003]. Das deregulierte Wachstum der Haarzellen erfolgt zusätzlich über den aktivierten Phosphatidilinositol-3-Kinase-(PI3-Kinase-)AKT-Signalweg (AKT: "v-akt murine thymoma viral oncogene homolog"). Diese Aktivierung führt zu einem Ungleichgewicht zwischen den Zellzyklusproteinen Cyklin D1 und P27. Die Konsequenz ist eine Verkürzung des Zellzyklus der Haarzelle [Liang, Slingerland 2003]. Schließlich scheint noch die Wechselwirkung mit den Stromazellen in Knochenmark und Milz für die Wachstumseigenschaften der Haarzellen eine Rolle zu spielen. Durch die Stromazellen werden Zytokine wie "FMS-like tyrosine kinase 3" (FLT3) und Interleukin 3 (IL-3) freigesetzt. Diese beeinflussen die oben genannten Signalwege [Tiacci et al. 2006].

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