Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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4 Lymphoplasmozytisches Lymphom (einschließlich Morbus Waldenström): 4.3 Therapie

Autor/en: Michael Herold
Letzte Änderung: 30.04.2011

4.3.1 Strahlentherapie

Einen kurativen Therapieanspruch beim LPL gibt es nur bei den wenigen Patienten mit einem lokalisierten Erkrankungsstadium (Ann-Arbor-Stadium I und II); dabei handelt es sich jedoch nur um ca. 5% der Patienten. In diesen Fällen kommt die Bestrahlung zum Einsatz, die in Anlehnung an das Vorgehen bei den follikulären Lymphomen durchgeführt wird (s. Kap. 3.4.1). Bei Patienten bis 75 Jahre kann eine Extended-Field-Bestrahlung oder auch eine total nodale Bestrahlung mit einer Dosis im Referenzpunkt von 40 Gy diskutiert werden, bei Patienten über 75 Jahre wird eine Involved-Field-Bestrahlung mit der gleichen Dosis angestrebt. Auch bei jüngeren Patienten außerhalb von Studien ist eine Involved-Field-Bestrahlung eine Alternative. Darüber hinaus hat die Strahlentherapie einen Stellenwert als additive Maßnahme bei der Chemotherapie, z.B. bei großen, verdrängenden oder Beschwerden verursachenden Lymphknotenpaketen, bei Restbefunden nach Chemotherapie oder auch als symptomatische Maßnahme bei krankheitsdominanter Milz.

An dieser Stelle ist auch die Splenektomie zu erwähnen; die Milzgröße kann im Einzelfall extreme Ausmaße annehmen und ist oft mit einer Zytopenie vergesellschaftet. Eine Splenektomie kann dem Patienten Erleichterung verschaffen und oft bessert sich auch die Zytopenie.

4.3.2 Chemotherapie/Immunchemotherapie

Beim generalisierten LPL (95% der Fälle) besteht bis heute kein kurativer Therapieanspruch. Aus diesem Grund wird die Einleitung einer systemischen Therapie vom Beschwerdebild des Patienten, von den hämatologischen Parametern und dem Progressionverhalten des Lymphoms abhängig gemacht. Ähnlich wie bei den generalisierten follikulären Lymphomen oder auch der B-CLL gelten als Indikation für eine Chemotherapie/Immunchemotherapie:

  • das Vorhandensein von B-Symptomen (Nachtschweiß, Fieber und/oder Gewichtsverlust) bzw. ein ausgeprägtes Fatigue-Syndrom,
  • eine hämatopoetische Insuffizienz mit Anämie und/oder Thrombozytopenie (Hb < 6,25 mmol/l; Thrombozyten < 100 Gpt/l),
  • ein rasches Wachstum von Lymphknoten und/oder Milz und
  • das Auftreten eines Hyperviskositätssyndroms.

Nicht immer ist es leicht, dem betroffenen Patienten ein solches Vorgehen plausibel zu machen. Es gibt jedoch auch beim LPL, wie bei den anderen indolenten NHL, keine Studiendaten, die zeigen konnten, dass mit der frühzeitigen Einleitung einer Chemotherapie ein Überlebensvorteil erzielt wird. Das abwartend exspektative Verhalten ("watch and wait") ist deshalb bei den asymptomatischen Patienten mit lymphoplasmozytischem Lymphom weiterhin der Standard.

Speziell für den M. Waldenström wurde ein prognoserelevanter Risiko-Score entwickelt, der für eine Therapieentscheidung hilfreich ist (s. Tab. 4.1) [Morel et al. 2009].

Für die therapiebedürftigen Patienten mit LPL/MW stehen eine Reihe wirksamer Zytostatika und Zytostatikakombinationen zur Verfügung (s. Tab. 4.2). In der Primärtherapie können Ansprechraten (CR + PR) um 60-80% erreicht werden, der Anteil von kompletten Remissionen ist allerdings gering (10-20%), im Median überleben die Patienten etwas mehr als 5 Jahre. Aufgrund der Seltenheit dieser Lymphomentität liegen keine Daten von größeren Phase-III-Studien vor. In vielen Studien wurden allgemein indolente Lymphome eingeschlossen, darunter auch mit einem Anteil von 10-20% das LPL. In den Studien vor Einführung der WHO-/REAL-Klassifikation handelte es sich zudem oft noch um CD5+-Erkrankungen, die man heute der B-CLL mit plasmozytoider Differenzierung zuordnet. Daraus resultiert eine ausgesprochene Heterogenität, und eine sichere evidenzbasierte Therapieempfehlung für das LPL kann heute noch nicht gegeben werden.

Tab. 4.1: Internationales prognostisches Scoring-System für die Waldenström-Makroglobulinämie (ISSWM) [Morel et al., 2009]

Risiko-Score WM

Parameter

Niedrig

Intermediär

Hoch

Hb < 11,5 g/dl
Thrombozyten < 100 Gpt/l
β2-Mikroglobulin > 3 mg/l
IgM > 70 g/l

0 oder 1 Faktor

2 Faktoren oder
Alter > 65 Jahre

>/= 3 Faktoren

Medianes Überleben
(Monate)

142,5

98,6

43,5

WM: Waldenström-Makroglobulinämie;Hb: Hämoglobin; IgM: Immunglobulin der Klasse M

Tab. 4.2: Therapieschemata beim lymphoplasmozytischen Lymphom (Auswahl)
Schema/SubstanzDosierungBemerkung
Chlorambucil0,4-0,8 mg/kg KGq 2 Wo.Bis zum maximalen Ansprechen
6-8 mg/m² KOF x 10 dq 4 Wo.
20 mg x 3 dq 2 Wo.
+/- Prednisolon 50 mg 
 
Bendamustin70-100 mg/m² KOFd 1 + 2
q 4 Wo.
6-8 Zyklen
+ Rituximab 375 mg/m² inf.
d 0 oder 1
 
COP
Cyclophosphamid400 mg/m² KOFd 1-56-8 Zyklen
+ Rituximab 375 mg/m²
d 0 oder 1
Vincristin2 mgd 1
Prednisolon100 mg/m² KOFd 1-5
  q 4 Wo.
 
BOP
Bendamustin60 mg/m² KOFd 1-56-8 Zyklen
+ Rituximab 375 mg/m²
d 0 oder 1
Vincristin2 mgd 1
Prednisolon100 mg/m² KOFd 1-5
  q 4 Wo.
 
MCP
Mitoxantron8 mg/m² KOFd 1 + 26-8 Zyklen
+ Rituximab 375 mg/m²
d 0 oder 1
Chlorambucil3x 3 mg/m² KOFd 1-5
Prednisolon25 mg/m² KOFd 1-5
  q 4 Wo.
 
CHOP
Cyclophosphamid750 mg/m² KOFd 16-8 Zyklen
+ Rituximab 375 mg/m² d 0 oder 1
Doxorubicin50 mg/m² KOFd 1
Vincristin2 mgd 1
Prednisolon100 mgd 1
  q 3 Wo.
 
Fludarabin25 mg/m² KOFd 1-5
q 4 Wo.
4-6 Zyklen
Secondline +/- Rituximab
 
FC
Fludarabin30 mg/m² KOFd 14-6 Zyklen
Secondline +/- Rituximab
Cyclophosphamid250 mg/m² KOFd 1
  q 4 Wo.
 
FB
Fludarabin30 mg/m² KOFd 14-6 Zyklen
Secondline +/- Rituximab
Bendamustin30 mg/m² KOFd 1
  q 4 Wo.
 
FCM
Fludarabin25 mg/m² KOFd 1-34-6 Zyklen
Secondline +/- Rituximab
Cyclophosphamid200 mg/m² KOFd 1-3
Mitoxantron6-8 mg/m² KOFd 1
  q 4 Wo.
 
Cladribin0,07 mg/kg KG
q 4 Wo.
d 1-7 kontinuierl.
Infusion
Bis 4 Zyklen
Secondline +/- Rituximab
0,1 mg/kg KG
q 4 Wo.
d 1-5
2h-Infusion
KG: Körpergewicht; KOF: Körperoberfläche; d: dies (Tag); q: im Abstand von ; Wo.: Wochen, inf.: Infusion

Chlorambucil hat seit Langem einen festen Platz in der Chemotherapie des LPL. Dabei gibt es keinen Unterschied zwischen einer niedrig dosierten kontinuierlichen Gabe und einer intermittierenden höheren Dosis, auch die Kombination mit Glukokortikoiden scheint keinen Einfluss auf die Effektivität zu haben. Die kumulative monatliche Dosis liegt bei ca. 1,5 mg/kg Körpergewicht [KG]). Vergleichbare Ergebnisse können mit anderen Alkylanzien wie Cyclophosphamid, Trofosfamid oder Bendamustin erzielt werden. Aggressivere Therapieprogramme wie COP oder CHOP wurden nicht in Phase-III-Studien gegen Chlorambucil geprüft, sind aber offenbar nicht effektiver bei einer deutlich höheren Toxizität. Die Nukleosidanaloga stellen eine neuere Behandlungsoption auch bei LPL dar. Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin, 2-CdA) und Fludarabin sind auch bei mit Alkylanzien vorbehandelten Patienten hoch wirksam; es konnten Ansprechraten von 30-50% erzielt werden [Zinzani et al. 1995; Leblond et al. 1998; Dimopoulos et al. 1994]. In der Primärtherapie kann bei 55-90% der Patienten eine Remission induziert werden [Foran et al. 1999; Dimopoulos et al. 2006].

Eine neuere therapeutische Option ist der Einsatz des monoklonalen Antikörpers Rituximab (Anti-CD20-Antikörper). Aus Phase-II-Studien gibt es Hinweise für eine hohe Effektivität bei Patienten mit Rezidiv und auch in der Primärtherapie. Insbesondere in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieprotokollen konnten gute Ergebnisse erzielt werden (Dexamethason, Cyclophosphamid, Rituximab [Treon et al. 2006], R-CHOP [Buske et al. 2009]). In einer ersten prospektiven, randomisierten Studie der GLSG konnte die Überlegenheit einer kombinierten Immunchemotherapie (R-CHOP) gegenüber alleiniger CHOP-Therapie in der Primärtherapie von LPL gezeigt werden [Buske et al. 2009]. Hierbei ist allerdings anzumerken, dass es für den Einsatz von Rituximab bei LPL/MW keine explizite Zulassung gibt. Beim Einsatz von Rituximab ist der sog. IgM-Flare zu beachten, ein krisenhafter Anstieg des IgM mit der Gefahr des Hyperviskositätssyndroms; dieses Phänomen tritt jedoch bei der Kombination von Rituximab mit Chemotherapie in der Regel nicht auf.

Im Rezidiv nach oder bei Refraktärität gegenüber der Primärtherapie sind die Nukleosidanaloga die Substanzen der Wahl. Beim Einsatz von Cladribin und Fludarabin ist deren Kreuzresistenz zu beachten. Ohnehin ist vor dem sequenziellen Einsatz von Nukleosidanaloga wegen ihrer ausgeprägten T-Zell-Toxizität zu warnen. Kombinationen von Fludarabin/Cyclophosphamid (FC), Fludarabin/Cyclophosphamid/Mitoxantron (FCM) oder Cladribin/Mitoxantron haben sowohl bei der B-CLL als auch bei follikulären und Mantelzell-Lymphomen eine hohe Wirksamkeit gezeigt und es kann davon ausgegangen werden, dass diese auch beim LPL effektiv sind. Die erneute Kombination mit Rituximab ist möglich, sie muss letztendlich von der aktuellen Situation (refraktär, Früh- oder Spätrezidiv) abhängig gemacht werden.

Neue therapeutische Optionen eröffnen sich durch den Einsatz neuer Substanzen wie dem Proteasomeninhibitor Bortezomib, den sog. Imids (Thalidomid, Revlimid) oder auch mTOR-Inhibitoren (Everolimus), die Ergebnisse von derzeit laufenden Studien sind abzuwarten [Treon 2009].

Die Remissionsbeurteilung bei LPL erfolgt analog den anderen nodalen Lymphomen. Beim M. Waldenström spielt zusätzlich die Reduktion des monoklonalen IgM eine wesentliche Rolle bei der Evaluierung des Ansprechens auf die Therapie (s. Tab. 4.3).

Die Hochdosistherapie (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung) mit nachfolgender autologer peripherer Blutstammzelltransplantation (ABSCT) ist eine auch heute noch als experimentell anzusehende Behandlungsvariante für jüngere Patienten (< 60 Jahre) und sollte vorerst ausschließlich im Rahmen von klinischen Studien zum Einsatz kommen. Noch mehr trifft dies für die allogene Transplantation zu, hierbei ist bei konventionellem Vorgehen mit einer sehr hohen transplantationsassoziierten Mortalität zu rechnen; größere Erfahrungen mit einer dosisreduzierten Konditionierung vor allogener Transplantation liegen bisher nicht vor.

Tab. 4.3: Remissionskriterien bei M. Waldenström

Ansprechen

Kriterien

Komplette
Remission
(CR)

Komplette Rückbildung aller objektiven Krankheitsbefunde zum Zeitpunkt des Re-Staging mit völliger Rückbildung vorbestehender Lymphknotenschwellungen sowie einer vorbestehenden Hepatomegalie und Splenomegalie für mindestens 6 Wochen. Ausschluss einer weiterbestehenden Lymphominfiltration des Knochenmarks durch Knochenmarkbiopsie, fehlender Nachweis des monoklonalen Proteins in der Immunfixation. Der CR-Status muss erneut u.a. durch eine Immunfixation frühestens 6 Wochen nach initialem Re-Staging bestätigt werden.

Partielle
Remission
(PR)

Mindestens 50%ige Reduktion der monoklonalen IgM-Serumkonzentration in der Serumelektrophorese und mindestens 50%iger Rückgang der Adenopathie/Organomegalie im CT. Keine neuen Krankheitsmanifestationen.

"Minimales
Ansprechen"
(MR)

Mindestens 25%ige, aber weniger als 50%ige Reduktion der monoklonalen IgM-Serumkonzentration in der Serumelektrophorese. Keine neuen Krankheitsmanifestationen.

"Stable
disease"
(SD)

Weniger als eine 25%ige Reduktion und weniger als ein 25%iger Anstieg der monoklonalen IgM-Serumkonzentration in der Serumelektrophorese ohne Progress der Adenopathie/Organomegalie, Zytopenien oder klinisch relevanter Symptome.

Progress
(PD)

Mindestens 25%iger Anstieg der monoklonalen IgM-Serumkonzentration in der Serumelektrophorese, bestätigt in einer zweiten Messung, oder neu aufgetretene klinisch relevante Krankheitssymptome oder -befunde.

CT: Computertomografie PD: Progressive Disease

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