Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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3.3 Pathogenese und Pathophysiologie

Autor/en: A. Neubauer
Letzte Änderung: 01.07.2008

3.3.1 Genetische Ursachen

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine genetische Erkrankung. Die für die maligne Transformation notwendigen genetischen Aberrationen werden dabei fast immer im Laufe des Lebens erworben. Dabei ist in letzter Zeit das Konzept der Tumorstammzellen gerade am Beispiel myeloischer Leukämien eingeführt worden, welches besagt, dass v.a. Mutationen in Tumorstammzellen zu Tumorerkrankungen führen. Stammzellen sind durch folgende Eigenschaften gekennzeichnet:

  • Fähigkeit zur Selbsterneuerung (und somit zur Generierung neuer Stammzellen)
  • Möglichkeit des Verbleibens in einem Status außerhalb des Zellzyklus
  • bei Bedarf Fähigkeit zu unbegrenzter Proliferation
  • Differenzierung in verschiedene Linien, wobei sich zwei verschiedene Konzepte gegenüberstehen:
    a) Das die Leukämie auslösende Ereignis findet immer in einer sehr unreifen Vorläuferzelle statt, und diese Zelle ist dann in der Lage - je nach Fähigkeit -, mehr oder weniger in verschiedene Richtungen zu differenzieren.
    b) Das die Leukämie auslösende Ereignis findet in den jeweiligen Differenzierungsstufen der normalen Reifungsstadien statt.

Bisher ist unklar, welches Konzept mehr der Wirklichkeit entspricht.

Akute Leukämien sind durch zwei wesentliche Charakteristika gekennzeichnet:

  • gesteigerte, über den eigentlichen Bedarf herausgehende Zellproliferation
  • Blockade der Differenzierung

Beiden Eigenschaften liegen Veränderungen in unterschiedlichen Genen zugrunde. Man geht i.A. davon aus, dass in mindestens 2 verschiedenen Signalwegen eine Mutation auftreten muss, um aus einer normalen myeloischen Vorläuferzelle eine Zelle zu formen, aus der eine AML hervorgehen kann (s. Abb. 3.2).

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Abb. 3.2: Modell der Leukämogenese

Klassischerweise werden Mutationen in Rezeptortyrosinkinasen oder deren Signalmodulatoren (z.B. FLT3, Ras-Raf, Neurofibromin) sowie Mutationen bestimmter Transkriptionsfaktoren, welche spezifisch für AML sind (z.B. AML-ETO, PML-RARα, CBF-MYH11) gefunden. Das Modell des 2-Stufen-Schemas stammt dabei ursprünglich aus der Beobachtung viral induzierter AML-Erkrankungen im Tiermodell [Beug H 1995] und wurde später mittels genetischer Tiermodelle bestätigt [Kelly LM 2002]. Häufig können diese Aberrationen auch bei menschlichen AML gefunden werden. Interessant ist, dass z.B. die bei der AML M4Eo gefundene Aberration des Fusionstranskripts CBF-MYH11 oder die bei der AML M2 detektierte AML-ETO-Genfusion allein nicht ausreicht, um in geeigneten Mausmodellen AML-ähnliche Erkrankungen zu induzieren. Es wird angenommen, dass die im Tyrosinkinaseweg beobachteten Mutationen (also z.B. FLT3) die Zellproliferation steigern, dass die im Kern beobachtete Mutation jedoch die Zelldifferenzierung blockiert. Beide grundlegenden Veränderungen sind für das Auslösen einer AML von entscheidender Bedeutung. Äußerst interessant sind Daten, die zeigen, dass bestimmte Mutationen im Tyrosinkinaseweg mit anderen Veränderungen des Transkriptionsablaufs korreliert sind. So finden sich Ras-Mutationen sehr häufig bei AML mit Inversion 16 und FLT3-Mutationen im Sinne der Tandemduplikation häufig bei AML mit PML-RARα-Genumlagerung oder bei der AML mit normalem Karyotyp mit Nukleophosmin-NPM-Mutation.

3.3.2 Therapeutische Konsequenzen

Was haben diese Erkenntnisse nun für klinische Konsequenzen? Das Beispiel der Philadelphia-positiven Leukämien (chronische myeloische und akute lymphatische Leukämie) lehrt, dass bei Vorliegen eines Inhibitors eines leukämiespezifischen Signalwegs eine deutliche Therapieverbesserung erfolgen kann. Inhibitoren für FLT3 sind bereits in der klinischen Prüfung. Ras-positive AML scheinen besser auf eine Hochdosistherapie mit Cytarabin anzusprechen als Ras-negative [Neubauer A 2005].

Das zweifelsohne bekannteste Beispiel einer molekular basierten AML-Therapie ist die Kombination aus Vitamin-A-Analoga und einer Chemotherapie bei der akuten Promyelozytenleukämie AML M3, welche typischerweise durch eine Translokation t(15;17) charakterisiert ist. Diese führt zu einer reziproken Genumlagerung desjenigen Gens, welches für den Vitamin-A-Rezeptor α (RARα) kodiert, mit dem PML-Gen. Durch diese Genumlagerung kommt es über die Expression des Fusionspeptids PML-RARα zu einer Blockade der durch Vitamin A induzierten myeloischen Zelldifferenzierung.

Im Normalfall liegt bei Fehlen von Vitamin A der normale nukleäre Retinolsäurerezeptor A (RARα) in einem Komplex mit Repressorproteinen (wie NCoR und Histondeacetylasen) vor, sodass die abhängigen Gene der Zelldifferenzierung nicht abgelesen werden. Kommt Vitamin A hinzu, ändert RARα seine Konfiguration, und die Repressoren fallen vom Promotor ab, sodass es zur Transkription kommt. PML-RARα führt nun zu einer Dimerisierung auch des normalen RARα, sodass dieser bei normalen Vitamin-A-Konzentrationen nicht seine repressorische Aktivität verliert. Unphysiologisch hohe Vitamin-A-Konzentrationen, wie sie durch All-trans-Retinolsäure (ATRA) erreicht werden, können jedoch zu einer Konformationsänderung des RARα am Promotor führen und somit den Differenzierungsblock der AML M3 überwinden. Dies resultiert in einer Differenzierung der leukämischen Zellen. Es ist aber bekannt, dass eine reine Monotherapie mit ATRA zwar zunächst eine hohe Remissionsrate vermittelt, jedoch dann fast immer ein Rezidiv resultiert, da der leukämische Klon nicht beseitigt wurde. Die Therapie der Wahl ist also eine direkte Kombinationstherapie aus ATRA und einer anthrazyklinbasierten Chemotherapie, welche eine Heilungsrate von über 80 % bedingt. Eine primäre ATRA-Resistenz bei der typischen AML M3 ist selten. Häufig ist sie allerdings bei einer AML M3, welche durch die atypische Translokation t(11;17) mit Expression des Peptids PLZF- RARα charakterisiert ist.

Wie genau die heute häufig als Salvagetherapie eingesetzte Arsenbehandlung wirkt, ist unklar. Offenbar kann Arsen in Anwesenheit von PML-RARα zu einer direkten Apoptose führen. Kürzlich wurden auch Studien vorgelegt, welche Arsen in Kombination mit ATRA bei unbehandelten AML M3 einsetzten. Obwohl die Remissionsraten sehr hoch waren (>90%), kann diese Behandlung noch nicht als Standard gelten.

Die AML M3 ist bezüglich ihrer Therapie ein Modell für die molekulare Onkologie geworden, ähnlich wie die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) mit Imatinib. Der Unterschied besteht allerdings darin, dass im Fall der AML M3 die Beobachtung, dass hohe Vitamin-A-Dosen günstig sind, Zufall war, während die Therapie mit Imatinib bei der CML das Ergebnis einer gerichteten Entwicklung - basierend auf molekularem Verständnis - war. Nächste Ziele für gerichtete Therapieverfahren bei der AML werden die Hemmung der FLT3-Kinase-Aktivität sowie möglicherweise die Blockade des Ras-Weges sein.

Aber auch die nukleären Veränderungen von Leukämiezellen können therapeutisch angegangen werden. Schon seit längerer Zeit werden Substanzen bei myelodysplastischem Syndrom (MDS) und AML eingesetzt, welche die Methylierung der DNA hemmen und somit eine Gentranskription derjenigen Gene induzieren, welche in einer unreifen Leukämiezelle durch Hypermethylierung abgeschaltet waren. Als Substanzen dieser Kategorie können 5-Azacytidin (Vidaza) sowie 5-Aza-2'-Deoxycytidin (Decitabine) aufgeführt werden. Dabei ist interessant, dass insbesondere Hochrisiko-MDS von diesen Substanzen profitieren könnten (Übersicht in [Muller CI 2006]).

Es bleibt abzuwarten, inwieweit die Erkenntnisse spezifischer Signalveränderungen von AML-Zellen einen Fortschritt in der Therapie erbringen. Dieser ist dringend erforderlich, denn die Prognose insbesondere älterer MDS- und AML-Patienten ist weiterhin sehr schlecht (s. auch [Frohling S 2006]).

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag" (Publikation als Buch)
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und in Kooperation mit "Studien-Allianz Leukämie"
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