Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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3.2 Risikofaktoren

Autor/en: A. Neubauer
Letzte Änderung: 01.07.2008

Eine maligne Transformation bedeutet immer eine Alteration der genetischen Erbinformation einer betroffenen Tumorzelle. Es ist mittlerweile bekannt, dass nicht alle Zellen eines Organs gleich empfindlich für den Prozess der malignen Transformation sind. Betrifft dieser eine Stammzelle des Organs, kann eine Tumorerkrankung mit den bekannten Konsequenzen ausgelöst werden. Somit ist ein kritisches Zeitfenster zu definieren, in dem es durch Kumulation genetischer Alterationen in einer betroffenen Vorläuferzelle zur malignen Transformation kommen kann. Anders als bei anderen malignen Erkrankungen wie z.B. dem Bronchial- oder dem Harnblasenkarzinom sind klar bekannte Risikofaktoren - seien es umweltbedingte oder genetische - bei der akuten myeloischen Leuämie (AML) weniger bekannt. Gleichwohl existieren genetische (z.B. Trisomie 21) wie auch durch Umweltnoxen (z.B. Lösungsmittel) bedingte Einflussgrößen, die den molekularen Prozess wie auch den klinischen Verlauf determinieren können.

Wenn solche Faktoren bekannt sind, sollte der Kliniker bemüht sein, diese im Sinne einer Prävention anzugehen.

Man muss bei der AML davon ausgehen, dass der überwiegende Teil der Erkrankungen durch Noxen im Laufe des Lebens des betroffenen Individuums entsteht. Nur ein kleiner Prozentsatz der AML-Fälle dürfte durch Keimbahnmutationen verursacht sein, da familiäre AML sehr selten sind. Ein solches Beispiel sind familiäre AML, die durch Keimbahnpunktmutationen begründet sind, z.B. im CCAAT enhancer binding protein alpha (C/EBPα). Dennoch sind genetische Einflussgrößen a priori vermutlich wichtiger als bisher angenommen, da Polymorphismen in Genen, welche für entgiftende Proteine kodieren, häufig sind. So könnte gut erklärbar sein, warum eine hohe Variabilität in Bezug auf die Morbidität bei vergleichbarer Risikobelastung, z.B. hinsichtlich Lösungsmittelexposition, zu beobachten ist. Auch könnte so erklärbar sein, warum Patienten mit vorbekannten malignen Erkrankungen auch ohne Strahlen- und Chemotherapie eine erhöhte Neigung zur Entwicklung hämatologischer Neoplasien aufweisen [Pagana L 2001].

3.2.1 Genetische Risikofaktoren der Keimbahn

Trisomie 21

Es ist lange bekannt, dass Patienten mit einer Trisomie 21 im Vergleich zu Menschen mit normalem Karyotyp eine erhöhte Wahrscheinlichkeit aufweisen, eine AML zu erleiden. Das Erkrankungsalter liegt oft vor dem 4. Lebensjahr. Die Häufigkeit wird mit 1:300 angegeben und ist somit etwa auf das 15-fache erhöht. Besonders häufig ist die akute Megakaryoblastenleukämie (FAB M7; s.Kap.2) bei Kindern vor dem 3. Lebensjahr. Ursachen können Mutationen in Transkriptionsfaktoren sein, die bei myeloischen Zellen eine wichtige Rolle spielen. Diese beim Down-Syndrom auftretende AML M7 ist sehr häufig mit einer Mutation des GATA1-Transkriptionsfaktors assoziiert. GATA1 ist ein für die Megakaryopoese essenzieller Transkriptionsfaktor. Andere AML oder auch akute lymphatische Leukämien zeigen diese Mutation nicht [Magalhaes IQ 2006].

Mutationen im CCAAT enhancer binding protein alpha (C/EBPα)

Es wurde eine familiäre AML beschrieben, welche durch eine Keimbahnmutation im C/EBPα-Gen charakterisiert ist [Smith ML 2004]. Diese Mutationen treten auch sporadisch bei der AML auf [Pabst T 2001]. C/EBPα spielt eine zentrale Rolle bei der Differenzierung myeloischer Vorläuferzellen in reife Granulozyten.

G-CSF-Rezeptor-Mutationen

Mutationen im Gen, welches für den Rezeptor des granulozytenkoloniestimulierenden Faktors (Granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) kodiert, können bei kongenitaler schwerer Aplasie beobachtet werden. Bei Patienten mit einer solchen Mutation besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass bei ihnen eine sekundäre AML auftritt. Ob es sich hierbei um somatische oder Keimbahnmutationen handelt, ist nicht bekannt. Das Vorliegen einer Mutation im G-CSF-Rezeptor-Gen scheint allerdings für die Transformation nicht ausreichend zu sein. Es wurde berichtet, dass sekundäre zytogenetische Veränderungen wie Deletion des Chromosoms 7 oder Mutationen im Ras-Protoonkogen mit einer Transformation korrelieren [Kalra R 1995].

Mutation der NAD(P)H-Quinone-Oxidoreduktase1

Eine als Polymorphismus vorkommende Mutation am Kodon 187 (Prolin zu Serin) bedeutet für dieses im Benzolabbau wichtige Enzym nahezu einen Funktionsverlust, v.a. im homozygoten Fall. Es ist berichtet worden, dass Menschen mit einer reduzierten NAD(P)H-Quinone-Oxidoreduktase-1-Aktivität, z.B. aufgrund eines Polymorphismus, eine erhöhte Neigung für das Erwerben einer AML aufweisen [Smith MT 2001]. Dies gilt auch für sekundäre AML [Larson RA 1999].

Weitere genetische Risikofaktoren

Neben den genannten Veränderungen können noch andere genetische Alterationen auf Keimbahnebene beobachtet werden, die mit einem teilweise deutlich erhöhten Leukämierisiko verknüpft sind. Zu nennen sind seltene Syndrome wie das Wiskott-Aldrich-, das Blooms- und das Li-Fraumeni-Syndrom oder die Fanconi-Anämie wie auch die Neurofibromatose. Allen diesen Syndromen sind definierte Mutationen in unterschiedlichen Genen gemein. Manche dieser Mutationen führen zu einem Verlust essenzieller Funktionen der DNA-Reparatur und somit zu einer gesteigerten Empfindlichkeit gegenüber genotoxischen Noxen, andere, wie die Mutation im Neurofibromin, zu einer intrinsischen Aktivierung definierter Signalwege wie dem Ras-Raf-ERK-Weg.

3.2.2 Externe Einwirkungen

Chemische Agenzien

Lösungsmittel wie Benzol sind lange als Auslöser von Leukämien bekannt. Dies ist v.a. aufgrund älterer Studien behauptet worden [Austin H 1988], wurde aber immer wieder auch infrage gestellt. Eine große, kürzlich publizierte Studie an 74.828 benzolexponierten Arbeitern und 35.805 Kontrollpersonen zeigte eine erhöhte Inzidenz für myelodysplastische Syndrome und AML in der dem Benzol ausgesetzten Gruppe (relatives Risiko: 3,2; 95%-Konfidenzintervall: 1,0-10,1), und zwar mit einer Dosis-Wirkungs-Beziehung: Für Personen, die an der Arbeitsstätte dauerhaft einer Benzolkonzentration von 25 ppm oder mehr ausgesetzt waren, betrug das relative Risiko 7,1 (95%-Konfidenzintervall: 2,1-23,7) [Hayes RB 1997]. Auch hier gilt sicherlich, dass auf diese Weise ausgelöste AML und verwandte Krankheiten durch adäquate Arbeitsplatzsicherheit vermeidbar sind, dass aber auf der anderen Seite interindividuelle Unterschiede bei der Entgiftung (s. oben) zu der beobachteten unterschiedlichen Leukämieinzidenz mit beitragen dürften (interessanter Download unter http://www.hvbg.de/d/bia/pub/rep/rep04/benzol.html). In den Jahren 1978-2003 wurden in Deutschland insgesamt 450 Leukämien bzw. myelodysplastische Syndrome als Berufserkrankungen anerkannt (1,7% aller beruflichen Krebserkrankungen). Davon waren 432 durch Benzol und Abkömmlinge verursacht worden (s. http://www.hvbg.de/d/pages/statist/index.html für Details).

Auch inhalativer Nikotinkonsum ist mit einem erhöhten Risiko assoziiert, an einer AML zu erkranken. Die bei Rauchern beobachteten AML weisen eine niedrigere Remissionsrate und ein schlechteres Überleben auf (Übersicht bei [Thomas X 2004]). Da im Zigarettenrauch auch Benzol vorkommt, hat man sich bemüht, den durch Benzol im Rauch verursachenden Anteil zu berechnen. Benzol in Zigaretten ist demnach für etwa 12-58% der durch AML verursachten Todesfälle verantwortlich [Korte JE 2000]. Dies ist insbesondere auch eine ernstzunehmende Gefahr für Passivraucher, die durch das vom Zigarettenrauch ausgehende Benzol gefährdet erscheinen.

Chemotherapie

Im Laufe eines Lebens gegebene Chemotherapien sind ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung einer AML. Diese wird, ebenso wie nach einer Strahlentherapie, dann als sekundäre AML bezeichnet. Zytogenetisch unterscheidet man Aberrationen am MLL-Gen auf Chromosom 11q23, die vorwiegend z.B. durch Etoposid oder andere Topoisomerase-II-Hemmer induziert sind, von Veränderungen bei sekundären AML wie z.B. Monosomien 5 oder 7, die v.a. mit Alkylanzientherapien in Zusammenhang stehen. Bei Alkylanzien ist eine Latenzperiode von 5-7 Jahren typisch. Bei Topoisomerase-II-Blockern wie z.B. Etoposid oder Anthrazyklinen sind die Latenzperioden kürzer (etwa 2,5-3 Jahre).

Ionisierende Strahlen

Eine Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen ist ein bekannter und wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung einer AML. Bekanntestes Beispiel sind die Atombombenabwürfe in Japan im Jahre 1945 sowie die Reaktorkatastrophe in Tschernobyl 1986. Allerdings lassen beide Katastrophen keine wirklich guten Risikoabschätzungen zu, da 1945 die heute gültigen diagnostischen Kriterien nicht vorhanden waren und somit retrospektiv diagnostische Unsicherheiten auftreten und da 1986 kein freier Datenaustausch erfolgte, sodass auch hier Unschärfen vorhanden sind. Typisch für AML nach Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen ist - vergleichbar mit Erkrankungen nach Alkylanziengabe - das Auftreten von Deletionen der Chromosomen 5 und 7. Die exakte für die Auslösung einer AML notwendige Strahlenbelastung ist interindividuell sehr unterschiedlich. Von den oben angegebenen 450 beruflich bedingten Leukämiefällen, die zwischen 1978 und 2003 als Berufserkrankung anerkannt wurden, waren nur 18 auf ionisierende Strahlen zurückgeführt worden (im Gegensatz dazu wurden im selben Zeitraum 3498 Fälle durch ionisierende Strahlung verursachter Bronchialkarzinome als Berufserkrankungen anerkannt).

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag" (Publikation als Buch)
Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag
und in Kooperation mit "Studien-Allianz Leukämie"
Deutscher Ärzte-Verlag  Studien-Allianz Leukämien
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