Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Chemotherapie des Morbus Hodgkin beim Erwachsenen

Autor/en: B. Klimm, K. Behringer, A. Engert
Letzte Änderung: 16.09.2004

Die Primärtherapie wird stadiengerecht, wie in den den folgenden Abschnitten beschrieben, durchgeführt. Die genauen Therapieschemata sind im Anschluss aufgeführt. Generell ist die Durchführung der Primärtherapie im Rahmen von klinischen Studien wünschenswert (siehe "aktuelle Therapiestudien"). Mit der Therapie wird unmittelbar nach Abschluss der initialen Staginguntersuchungen begonnen.

Therapie der frühen Stadien

Die mordene Therapie der frühen Stadien sieht die Kombination einer gering toxischen Chemotherapie mit einer Strahlentherapie der befallenen Lymphknotenareale in "involved field"-Technik vor. In klinischen Studien wird geprüft, wie viel Zyklen und welche Substanzen einer Polychemotherapie (ABVD) in Kombination mit welcher Bestrahlungsintensität das rezidivfreie Überleben verbessern oder bei gleichbeibender Effektivität die Toxizität verringern.

Standardtherapie ist derzeit 2x ABVD und 30 Gy IF Strahlentherapie (siehe "aktuelle Therapiestudien", HD13).

Aufgrund seines besonders benignen Verlaufs stellt die Therapie des streng lokalisierten LPHD (Stadium IA ohne Risikofaktoren) eine Ausnahme dar. Hier werden derzeit Patienten mit alleiniger 30 Gy IF-Bestrahlung behandelt. Auch werden für das lokalisierte LPHD die primäre "watch and wait"-Strategie nach operativer Entfernung und der Einsatz von Rituximab in der First-line-Therapie in klinischen Studien geprüft.

Therapie der intermediären Stadien

Die Patienten erhalten in der Regel 4 Zyklen einer Polychemotherapieund anschließende "involved field"-Bestrahlung.

Standardtherapie ist derzeit 4x ABVD und 30 Gy IF.

In klinischen Studien wird geprüft, ob die Bestrahlungsdosis verringert werden kann, ohne das Überleben zu verschlechtern. Ebenso werden neue intensivere Therapieschemata auf ihr Wirkungs- und Toxizitätsprofil hin geprüft, da das FFTF ("freedom from treatment failure") und das Gesamtüberleben bei intermediären Stadien noch relativ eng bei demjenigen fortgeschrittener Stadien liegt (siehe "aktuelle Therapiestudien", HD14).

Therapie der fortgeschrittenen Stadien

In der Therapie der fortgeschrittenen Stadien werden initial 8 Zyklen einer intensiven Polychemotherapie durchgeführt. In der HD9-Studie konnte durch Einführung des Schemas 'BEACOPP eskaliert' eine deutliche Verbesserung der Progressionsrate, des FFTFs und der Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren erzielt werden (siehe "Prognose").

Daher stellen 8x BEACOPP eskaliert die derzeitige Standardtherapie für fortgeschrittene Stadien dar.

Eine anschließende Bestrahlung auf einen Tumorrest sollte interdisziplinär auf der Basis der Ergebnisse im Restaging nach Gabe der Chemotherapie entschieden werden.

In der HD15 wird derzeit analysiert, ob eine Reduktion der chemotherapiebedingten Toxizität durch Reduktion von 8 auf 6 Zyklen BEACOPP eskaliert bzw. durch Anwendung des Schemas BEACOPP 14 (keine eskalierte Dosis, dafür zeitgeraffte Verabreichung) ohne Effektivitätsverlust möglich ist. Auch wird die Wertigkeit des FDG-PETs für die Notwendigkeit einer Strahlentherapie auf Tumorreste über 2,5 cm im Rahmen der Studie geprüft (siehe "aktuelle Therapiestudien"). Außerhalb von Studien werden in der Regel nodale Resttumoren =/> 1,5 cm und verdächtige lokalisierte Knochenläsionen nachbestrahlt. Ob man auf eine Strahlentherapie nach erfolgreicher Chemotherapie verzichten kann ist Gegenstand aktueller Studien.

Therapie für ältere Patienten

Für Patienten über 60 Jahre wird ein BEACOPP-Schema in der Regel aufgrund der erhöhten Komplikationsrate mit vermehrter Hämatotoxizität und Infektionsrate nicht mehr empfohlen. Abhängig von Organfunktionen und Begleiterkrankungen können ältere Patienten in intermediären und fortgeschrittenen Stadien in spezielle Therapiestudien eingebracht werden oder angepasst an ihre Situation evtl. mit ABVD oder anderen Schemata in kurativer Intention therapiert werden.

Obligate Begleittherapie und supportive Therapie

Die Gabe von G-CSF ist in der Regel bei ABVD und BEACOPP basis nicht erforderlich. Sollte eine Gabe bei ABVD dennoch notwendig werden, so sollte das G-CSF ab Tag 7 bzw. 21 eines Zyklus appliziert werden. Bei BEACOPP eskaliert und BEACOPP-14 ist die Gabe von G-CSF ab Tag 8 vorgesehen. Absetzen von G-CSF, wenn Leukozyten nach Durchschreiten des Nadirs an 3 aufeinander folgenden Tagen über 1000/mm3 liegen. Fortsetzung der Chemotherapie frühestens 48 Stunden nach Absetzen von G-CSF.

Antibiotikaprophylaxe bei BEACOPP eskaliert und BEACOPP-14: von Tag 8-15 mit Trimethoprim/Sulfametaxolol oder Ciprofloxacin in Tablettenform.

Prophylaxe der hämorrhagischen Zystitis (Cyclophosphamid!) mit Uromitexan an Tag 1. Eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme (i.v./oral) von mindestens 2,5 l/Tag muss sichergestellt sein.

Derzeit wird der Einfluss von Erythropoetin auf die Lebensqualität, den Transfusionsbedarf und das FFTF in einer placebokontrollierten Studie untersucht (innerhalb der HD15 Studie).

Die übrige Begleittherapie richtet sich nach den individuellen Anforderungen und kann 5-HT3-Rezeptorantagonisten zur Antiemese beinhalten, H1-Blocker, H2-Blocker und Kortikoide zur Therapie und Vorbeugung bekannter allergischen Reaktionen, die Gabe von Allopurinol oder die Substitution von Blutprodukten.

Therapienebenwirkungen

Bei medikamentenspezifischen Unverträglichkeiten (z.B. Vincristin-Neuropathie, Procarbazin-Allergie) können einzelne Substanzen aus dem Schema ersatzlos gestrichen werden. Bezüglich bekannter Unverträglichkeiten ist die Herstellerinformation bzw. Produktinformation zu beachten.

Bei Hämatotoxizität, die insbesiondere bei den BEACOPP-Schemata zu erwarten ist, wird die Therapie grundsätzlich zeitgerecht und in voller Dosierung fortgesetzt, wenn nach Durchschreiten des Nadirs folgende Bedingungen erfüllt sind:

  • Leukozyten =/> 2.500/mm3
  • Thrombozyten =/> 80.000/mm3.

Falls die Grenzwerte am Tag der geplanten Fortsetzung der Therapie nicht erreicht sind, wird die Therapie ausgesetzt und das Blutbild 3, 7, 10 und 14 Tage später erneut kontrolliert. Sobald die oben angegebenen Mindestwerte erreicht sind, wird unter Berücksichtigung der unten aufgelisteten Strategien die Therapie fortgesetzt. Das Blutbild sollte insbesondere beim BEACOPP-Schema an den Tagen des erwarteten Nadirs (Tag 8 bis Tag 15) 2-3 mal wöchentlich kontrolliert werden.

Da eine eventuelle Bleomycin-induzierte Pneumonitis oder Lungenfibrose nicht voraussagbar und klinisch oft schwer zu diagnostizieren ist, sollte bei geringstem Verdacht ein Röntgen-Thorax oder ein HR-CT sowie eine Lungenfunktionsprüfung veranlasst werden.
Als mögliche Risikofaktoren gelten: ältere Patienten, kumulative Dosis von Bleomycin >300-400 mg; mediastinale Radiatio, zusätzliche Sauerstoffgabe, Niereninsuffizienz, zusätzliche Gabe anderer zytotoxischer Stoffe.
Da es keine histologischen oder klinischen Befunde gibt, die für die Bleomycin-induzierte Pneumonitis pathognomonisch sind, muss die Diagnose durch die Beurteilung von klinischen, radiologischen und/oder histologischen Befunden nach Ausschluss anderer Differenzialdiagnosen gestellt werden.

Ein Abfall der Vitalkapazität muss in Bezug auf Toxizität abgeklärt werden und bereits bei einem Verdacht auf eine Bleomycin-induzierte Pneumonitis dazu zwingen, die Bleomycindosis zu reduzieren oder ganz abzusetzen. Da fulminante und therapieresistente Verläufe möglich sind, sollte auch im Zweifelsfall zunächst auf Bleomycin verzichtet werden.

Kontraindikationen

Kontraindikationen sind insbesondere Vor- oder Begleiterkrankungen, die eine Therapie mit den entsprechenden Substanzen nicht erlauben. Hierunter fallen beispielsweise chronische obstruktive Lungenerkrankung mit Globalinsuffizienz, symptomatische koronare Herzerkrankung, Kardiomyopathie oder Herzinsuffizienz (NYHA Angabe von EF <50% oder FS <25%), schwere nicht eingestellte Hypertonie, nicht beherrschbare Infektionen, Leukozytenzahlen <3.000/mm3 oder Thrombozytenzahlen <100.000/mm3, Kreatinin-Clearance <60 ml/min, Bilirubin >2 mg/dl oder GOT >100 U/l oder GPT >100 U/I. Es sollte von Fall zu Fall evaluiert werden, inwiefern Substanzen reduziert oder vollständig weggelassen werden müssen bzw. auf alternative Schemata abgewichen werden muss.

Dosisreduktion

Die Deeskalations-Schemata für eventuelle Dosisreduktionen der Therapien mit ABVD und 'BEACOPP eskaliert' lassen sich aus den entsprechenden Studienprotokollen entnehmen oder bei der DHSG erfragen und folgen einem festgelegten Algorithmus. Dieser richtet sich grundsätzlich nach dem Auftreten von toxischen Ereignissen in den jeweils vorangegangenen Zyklen. Einmal reduzierte Dosierungen werden im weiteren Verlauf der Therapie nicht wieder erhöht.

Als toxische Ereignisse werden gewertet:

  • Leukopenie WHO Grad 4 für mehr als 4 Tage (Leukos <1.000/mm3);
  • Thrombopenie WHO Grad 4 an einem oder mehreren Tagen (Thrombozyten <25.000/mm3);
  • Infektion WHO Grad 4;
  • andere Toxizität WHO Grad 4, z.B. Mukositis;
  • Therapieverzögerung um mehr als 2 Wochen wegen unzureichender Blutbilderholung.
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