|
 |
Bendamustin plus Rituximab versus CHOP plus Rituximab als Erstlinientherapie bei Patienten mit indolenten und Mantelzell-Lymphomen: Eine offene, multizentrische, randomisierte Studie auf Nicht-Unterlegenheit
Titel des Originals: |
Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. |
Jahr: |
2013 |
Original im Internet: |
Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2. PMID:23433739 |
Autor/en: |
Mathias J Rummel,
Norbert Niederle, Georg Maschmeyer, G Andre Banat, Ulrich von Grünhagen, Christoph Losem, Dorothea Kofahl-Krause, Gerhard Heil, Manfred Welslau, Christina Balser, Ulrich Kaiser, Eckhart Weidmann, Heinz Dürk, Harald Ballo, Martina Stauch, Fritz Roller, Juergen Barth, Dieter Hoelzer, Axel Hinke, Wolfram Brugger, on behalf of the Study group indolent Lymphomas (StiL)
|
Institution/en: |
Medizinische Klinik IV (Prof M J Rummel MD, G A Banat MD, J Barth Pharm); Department of Radiology (F Roller MD), Hospital of the Justus-Liebig-University, Giessen, Germany; Klinikum Leverkusen, Leverkusen, Germany (Prof N Niederle MD); Ernst von Bergmann Klinikum, Potsdam, Germany (Prof G Maschmeyer MD); Onkologische Praxis, Cottbus, Germany (U von Grunhagen MD); Onkologische Praxis, Neuss, Germany (C Losem MD); Medizinische Hochschule Hannover, Germany (D Kofahl-Krause MD); Klinikum Lüdenscheid, Lüdenscheid, Germany (Prof G Heil MD); Onkologische Praxis, Aschaff enburg, Germany (M Welslau MD); Onkologische Praxis, Marburg, Germany (C Balser MD); St Bernward Krankenhaus, Hildesheim, Germany (Prof U Kaiser MD); Krankenhaus Nordwest, Frankfurt am Main, Germany (Prof E Weidmann MD); St Marien-Hospital, Hamm, Germany (H A Duerk MD, PhD); Onkologische Praxis, Off enbach, Germany (H Ballo MD); Onkologische Praxis, Kronach, Germany (M Stauch MD); Hospital of the Johann Wolfgang Goethe-University, Frankfurt, Germany (Prof D Hoelzer MD); Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH, Langenfeld, Germany (A Hinke PhD); Schwarzwald-Baar Klinikum Villingen-Schwenningen, Academic Teaching Hospital University of Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germany (Prof W Brugger MD) |
Zusammenfassung des Berichts
Die Kombinationstherapie von Bendamustin und Rituximab ist im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie R-CHOP signifikant effektiver mit einem besseren progressionsfreien Überleben, besserer Wirksamkeit beim Mantelzell-Lymphom und deutlich geringerer Toxizität. B-R sollte der neue Standard bei indolenten Lymphomen sein.
Bericht über die Inhalte der Studie
Begründung, Rationale
Indolente oder niedriggradige Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) machen 40% der NHL aus, von denen das follikuläre Lymphom der häufigste Subtyp ist. Der Anteil der Mantelzell-Lymphome beträgt 3-10%, mit einer schlechteren Prognose als die übrigen NHL. Die Standardtherapie nach den Leitlinien von ESMO, NCCN und DGHO besteht aus CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder vergleichbaren Protokollen in Kombination mit dem CD20-Antikörper Rituximab (R-CHOP). R-CHOP ist anderen Protokollen signifikant überlegen, wie eine im März 2013 publizierte Studie zeigte [Federico M 2013]. Die individuellen Therapieentscheidungen berücksichtigen Patientenfaktoren wie Alter, Allgemeinzustand, Komorbidität, Kardiotoxizität von Doxorubicin.
Bendamustin ist ein zytotoxisches Alkylans, das sich in Deutschland seit Jahren in der Lymphomtherapie bewährt hat, mit einem günstigen Toxizitätsprofil. Es wurde daher postuliert, dass die Kombination von Rituximab mit Bendamustin in Bezug auf die Wirksamkeit nicht unterlegen und besser verträglich ist als R-CHOP.
Fragestellung der Studie
Wirksamkeit und Sicherheit von Bendamustin mit Rituximab (B-R) versus R-CHOP als Erstlinientherapie für Patienten mit indolentem oder Mantelzell-Lymphom. Prüfung auf Nicht-Unterlegenheit der Wirksamkeit; primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte waren Remissionsrate, Überleben, Toxizität u.a.
Art der Studie
Prospektiv, offen, multizentrisch, randomisiert
Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode
Therapie:
-
Bendamustin i.v. 90 mg/m² jeweils Tage 1 und 2, alle 4 Wochen, 6 Zyklen;
-
CHOP alle 3 Wochen 6 Zyklen: Cyclophosphamid 750 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Vincristin 2 mg absolut (alles an Tag 1) und Prednison 100 mg (absolut) pro Tag für 5 Tage.
-
Patienten in beiden Gruppen erhielten Rituximab 375 mg/m² an Tag 1 in jedem Zyklus.
-
Es erfolgte keine Erhaltungs- oder Konsolidationstherapie.
Patientenbeschreibung siehe Tabelle 1.
Tabelle 1: Patientenbeschreibung |
B-R (n=261) |
R-CHOP (n=253) |
Medianes Alter (Jahre) |
64 (34–83) |
63 (31–82) |
<60 Jahre |
94 (36%) |
90 (36%) |
61-70 Jahre |
107 (41%) |
105 (42%) |
>70 Jahre |
60 (23%) |
58 (23%) |
Stadium |
II |
9 (3%) |
9 (4%) |
III |
50 (19%) |
47 (19%) |
IV |
202 (77%) |
197 (78%) |
Histologie |
Follikulär |
139 (53%) |
140 (55%) |
Mantelzell |
46 (18%) |
48 (19%) |
Marginalzone |
37 (14%) |
30 (12%) |
Lymphoplasmazytisch |
22 (8%) |
19 (8%) |
Klein lymphozytisch |
10 (4%) |
11 (4%) |
Nicht klassifizierbar |
7 (3%) |
5 (2%) |
Prognostische Gruppen, alle Patienten (IPI) >2 Risikofaktoren |
96 (37%) |
89 (35%) |
Prognostische Gruppen nach FLIPI |
Niedrig-Risiko (0-1 Risikofaktor) |
16/139 (12%) |
26/140 (19%) |
Intermediäres Risiko (2 Risikofaktoren) |
5/139 (41%) |
44/140 (31%) |
Hohes Risiko (3-5 Risikofaktoren) |
63/136 (46%) |
64/134 (48%) |
Ergebnisse, Toxizität
Die volle Medikamentendosis wurde bei 95,5% der B-R- und 88,8% der R-CHOP-Zyklen gegeben. B-R verlängerte im Vergleich zu R-CHOP das progressionsfreie Überleben signifikant (Median, Interquartils-Abstand (IQR) in Monaten):
-
B-R: 69,5 (26,1 bis noch nicht erreicht)
-
R-CHOP: 31,2 (15,2-65,7)
-
Hazard-Rate (HR) 0,58 (95% Konfidenzintervall (CI) 0,44-0,74); p<0,0001.
Das verbesserte progressionsfreie Überleben mit B-R war unabhängig von Alter LDH und FLIPI-Score. In der multivariablen Analyse mit Rückwärtsselektion zeigten sich die Mantelzell-Histologie (HR 1,84, 95% CI 1,37-2,48; p<0,0001) und eine LDH-Konzentration über 240 U/L (HR 1,40, 95% CI 1,08-1,82; p=0,010) als unabhängige negative Vorhersagefaktoren für ein schlechteres Ergebnis.
Die Therapie mit B-R hingegen zeigte einen vergleichbaren Vorteil wie bei der nicht adjustierten Analyse (HR 0,56, 95% CI 0,43–0,72; p<0,0001).
Die Gesamtansprechrate unterschied sich nicht zwischen beiden Gruppen, (242 (93%) von 261 Patienten in der B-R-Gruppe versus 231 (91%) von 151 in der R-CHOP-Gruppe). Die Rate an Vollremissionen lag mit B-R signifikant höher (104 (40%) versus 76 (30%); p=0,021).
Die Zeit bis zur nächste Anti-Lymphomtherapie war mit B-R signifikant länger als mit R-CHOP (HR 0,52, 95% CI 0,39-0,69; p<0,0001), der Median dieser Zeit wurde mit B-R noch nicht erreicht (IQR 35,1 bis nicht erreicht) und lag bei R-CHOP bei 42,3 Monaten (IQR 18,2 bis nicht erreicht). Das Gesamtüberleben war zwischen beiden Gruppen nicht unterschiedlich, der Medianwert wurde noch nicht erreicht.
Toxische Effekte traten mit B-R weniger auf als mit R-CHOP (Severe Adverse Events: B-R 49 (19%) versus R-CHOP 74 (29%). Die Toxizität für die weiße Blutbildung und Granulopoese ist mit B-R signifikant geringer (Tabelle 2). Es wurde nach der B-R-Therapie bei signifikant weniger Zyklen G-CSF verwendet als mit R-CHOP (58 Zyklen (4%) versus 282 Zyklen (20%); p<0,0001).
Tabelle 2: Hämatotoxizität |
|
Grad 1: n (%) |
Grad 2: n (%) |
Grad 3: n (%) |
Grad 4: n (%) |
Grad 3-4: n (%) |
|
R-CHOP |
B-R |
R-CHOP |
B-R |
R-CHOP |
B-R |
R-CHOP |
B-R |
R-CHOP |
B-R |
LP |
13(5) |
52(19) |
39(15) |
80(30) |
110(44) |
85(32) |
71(28) |
13(5) |
181(72)* |
98(37)* |
NP |
6(2) |
30(11) |
19(8) |
61(23) |
70(28) |
53(20) |
103(41) |
24(9) |
173(69)* |
77(29)* |
LyP |
12(5) |
14(5) |
72(29) |
38(14) |
87(35) |
122(46) |
19(8) |
74(28) |
106(43) |
196(74) |
A |
115(46) |
102(38) |
84(33) |
44(16) |
10(4) |
6(2) |
2(<1) |
2(<1) |
12(5) |
8(3) |
TP |
89(35) |
104(39) |
20(8) |
19(7) |
11(4) |
15(6) |
5(2) |
2(<1) |
16(6) |
13(5) |
*p<0,0001 zwischen den Gruppen
LP = Leukozytopenie; NP = Neutropenie; LyP = Lymphozytopenie; A = Anämie; TP = Thrombozytopenie |
Mit B-R traten signifikant weniger Infektionen auf (siehe Tabelle 3). Es gab auch weniger tödliche Infektionen mit B-R als mit R-CHOP (1 versus 5 Patienten).
Alopezie trat mit B-R nicht auf, im Gegensatz zur R-CHOP-Therapie, bei der auch mehr Parästhesien und Stomatitis zu verzeichnen waren. Erythem und allergische Reaktionen gab es häufiger mit B-R (Tabelle 3).
Tabelle 3: Nicht hämatologische Toxizität |
|
B-R (n=261) |
R-CHOP (n=253) |
p-Wert |
Alopezie |
0 |
245 (100%)* |
<0,0001 |
Parästhesie |
18 (7%) |
73 (29%) |
<0,0001 |
Stomatitis |
16 (6%) |
47 (19%) |
<0,0001 |
Haut (Erythem) |
42 (16%) |
23 (9%) |
<0,024 |
Haut (allergische Reaktion) |
40 (15%) |
15 (6%) |
<0,0006 |
Infektionen (Episoden) |
96 (37%) |
127 (50%) |
<0,0025 |
Sepsis |
1 (<1%) |
8 (3%) |
<0,019 |
Alle Grade der nicht hämatologischen Toxizität von Patienten mit mindestens einer Dosis der Studientherapie;
*nur Patienten mit 3 oder mehr Zyklen |
Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation
Bendamustin und Rituximab verbessern im Vergleich zu R-CHOP das progressionsfreie Überleben signifikant. Insbesondere wird auch die Vollremissionsrate signifikant erhöht. Außerdem treten wenige toxische Effekte auf. Bemerkenswert ist auch die Verbesserung der Ergebnisse beim aggressiveren Mantelzell-Lymphom. Die Ergebnisse mit R-CHOP sind im Vergleich zu anderen Studien schlechter, allerdings weisen die Patienten der vorliegenden Publikation ungünstigere Prognosefaktoren sowie ein höheres Alter auf.
Bendamustin und Rituximab kann als bevorzugte Erstlinientherapie betrachtet werden.
Autor des Berichts: |
Prof. Dr. med. Hartmut Link |
Institution: |
Klink für Innere Medizin I, Westpfalz-Klinikum, Hellmut Hartertstr. 1, 67653 Kaiserslautern |
Letzte Änderung: |
13.05.2013 |
Die Erstellung des Berichts wurde durch eine inhaltlich nicht einschränkende Zuwendung der Mundipharma GmbH unterstützt.
Literaturreferenzen:
-
Federico M, Luminari S, Dondi A, Tucci A, Vitolo U, Rigacci L, Di Raimondo F, Carella AM, Pulsoni A, Merli F, Arcaini L, Angrilli F, Stelitano C, Gaidano G, Dell'Olio M, Marcheselli L, Franco V, Galimberti S, Sacchi S, Brugiatelli M.
R-CVP Versus R-CHOP Versus R-FM for the Initial Treatment of Patients With Advanced-Stage Follicular Lymphoma: Results of the FOLL05 Trial Conducted by the Fondazione Italiana Linfomi.
Journal of Clinical Oncology 2013;31:1506-1513.
[Online]
-
Salles G, Seymour JF, Offner F, Lopez-Guillermo A, Belada D, Xerri L, Feugier P, Bouabdallah R, Catalano JV, Brice P, Caballero D, Haioun C, Pedersen LM, Delmer A, Simpson D, Leppa S, Soubeyran P, Hagenbeek A, Casasnovas O, Intragumtornchai T, Ferme C, da Silva MG, Sebban C, Lister A, Estell JA, Milone G, Sonet A, Mendila M, Coiffier B, Tilly H.
Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial.
The Lancet 2011;377:42-51. PMID:21176949
[Medline]
|
 |
Aktuelle Berichte vom 58th
ASH Annual Meeting 2016,
San Diego, Kalifornien, USA [ Mehr]
2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
[ Mehr]
 Externe Links
|
StiL - Studiengruppe indolente Lymphome |
Mehr |
|
|
 |
|
 |
 |
|
 |
|
|
Herausgeber: Prof. Dr. H. Link
Herausgeberbeirat: Prof. Dr. P. Albers, Prof. Dr. R. Andreesen, Priv.-Doz. Dr. A. Böhme, Prof. Dr. C. Bokemeyer, Prof. Dr. U. Creutzig, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. M. Freund, Prof. Dr. C. Garbe,
Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. M. Hallek, Prof. Dr. J.T. Hartmann, Prof. Dr. R. Hehlmann, Prof. emerit. Dr. H. Heimpel, Prof. Dr. A. Hochhaus, Prof. Dr. K. Höffken, Dr. G. Hübner,
Prof. Dr. Th. Junginger, Priv.-Doz. Dr. U. Kaiser, Priv.-Doz. Dr. R. Kath, Prof. Dr. C.-H. Köhne, Dr. R. Mahlberg, Prof. Dr. A. Matzdorff, Prof. Dr. R.-P. Müller, Prof. Dr. J. Preiß, Prof. Dr. H.-J. Schmoll,
Prof. Dr. G. von Minckwitz
|
|
|