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Bendamustin in Kombination mit Rituximab bei nicht behandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie: Eine Multizenter-Phase-II-Studie der Deutschen Studiengruppe Chronische Lymphatische Leukämie (DCLLSG)
Titel des Originals: |
Bendamustine in Combination With Rituximab for Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group |
Jahr: |
2012 |
Original im Internet: |
J Clin Oncol 2012 Sep 10;30:3209-16. PMID:22869884 |
Autor/en: |
Kirsten Fischer,
Paula Cramer, Raymonde Busch, Sebastian Böttcher, Jasmin Bahlo, Jöerg Schubert,
Karl H. Pflüger, Silke Schott, Valentin Goede, Susanne Isfort, Julia von Tresckow, Anna-Maria Fink, Andreas Bühler, Dirk Winkler, Karl-Anton Kreuzer, Peter Staib, Matthias Ritgen, Michael Kneba, Hartmut Döhner, Barbara F. Eichhorst, Michael Hallek, Stephan Stilgenbauer, und Clemens-Martin Wendtner
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Institution/en: |
University of Cologne, Cologne; Institute of Medical Statistics and Epidemiology of the Technical University; Klinikum München-Schwabing, Munich; University Hospital, Kiel; Evangelical Krankenhaus Hamm, Hamm; Evangelical Diakonissenanstalt Bremen, Bremen; University Hospital, Ulm; St. Antonius Hospital, Eschweiler, Germany |
Zusammenfassung des Berichts
Die Kombinationstherapie Bendamustin mit Rituximab (BR) ist bei nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) effektiv, sicher und kann auch bei älteren Patienten mit Komorbidität eingesetzt werden.
Bericht über die Inhalte der Studie
Begründung, Rationale
Die CLL ist die häufigste Leukämieform bei Erwachsenen mit sehr variablem Verlauf. Eine Heilung ist außer mit der allogenen Stammzelltransplantation bei Hochrisikopatienten nicht möglich [Hallek M 2008]. Eine Chemoimmuntherapie mit dem CD-20-Antikörper Rituximab kombiniert mit Fludarabin und Cyclophosphamid (FC-R) führte zu besserem progressionsfreien und Gesamtüberleben als Fludarabin und Cyclophosphamid allein [Hallek M 2010]. Die Toxizität der Kombination ist erheblich, mit mindestens einem Grad-3- oder -4-Ereignis bei 76% der Patienten und einer entsprechenden Hämatotoxizität bei 56% der Patienten.
Die Kombination von Bendamustin mit Rituximab war bei Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer CLL sowie Hochrisiko-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung effektiv [Fischer K 2011].
Fragestellung der Studie
Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Bendamustin und Rituximab bei nicht vorbehandelten Patienten mit symptomatischer CLL ohne Berücksichtigung von Alter und Allgemeinzustand.
Art der Studie
Phase II, prospektiv multizentrisch, nicht randomisiert
Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode
Chemoimmuntherapie:
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Bendamustin: 90 mg/m² pro Tag an den Tagen 1 und 2
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Rituximab 375 mg/m² am Tag vor dem ersten Bendamustin-Kurs, dann 500 mg/m² an Tag 1 in den folgenden Kursen
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Geplante Kurse: 6 alle 28 Tage
Ergebnisse, Toxizität
Patienten: 117; Alter 34 bis 78 Jahre; Median 64 Jahre; 25,6% waren 70 Jahre oder älter.
Binet-Stadium: A: 10,3%, B: 43,6%, C: 46,2%.
Deletion von Chromosom 17p13(del(17p)) bei 7,3% der Patienten, del(11q) bei 19,1% und unmutiertes IGHV-Gen bei 61,8%.
Risikofaktoren, Prozentsatz der Patienten: 80% Serum-Thymidinkinase (S-TK >10 U/L, Median 26 U/L, Spanne 2,0 bis 600 U/L); 45,9% Serum-β2-Microglobulin (>3,5 mg/L, Median 3,4 mg/L, Spanne 0,2 bis 10,0 mg/L); 15,7% ZAP-70 Expression.
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86 Patienten (73,5%) erhielten die vollständigen 6 Kurse der Therapie.
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Auf der Basis der Intention-to-Treat(ITT)-Patientengruppe betrug die Gesamtansprechrate 88,0% (95% Konfidenzintervall (KI) 80,7% bis 100%; n=103).
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Komplettes Ansprechen (CR): 23,1% (n=27).
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1,7% noduläres partielles Ansprechen (PRn) (n=2).
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Partielle Ansprechrate 63,2% (n=74).
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Stabile Erkrankung bei 9,4% (n=11).
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90% der Patienten mit del(11q), 94,7% mit Trisomie 12, 37,5% mit del(17p) und 89,4% mit unmutiertem IGHV-Status sprachen auf die Behandlung an.
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Das Gesamtansprechen (ORR) korrelierte signifikant mit den folgenden Parametern: höhere kumulative Dosen von Bendamustin und Rituximab, Alter ≤65 Jahre, höherer Hb-Wert (>10,0 g/dL), geringere Werte der S-TK bei Studienbeginn (≤10 U/L).
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Unterschiede im Ansprechen wurden bei den genetischen Subgruppen beobachtet (p=0,001), (siehe Tabelle 1 unten).
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Mediane Beobachtungszeit: 27 Monate.
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11 Patienten sind verstorben, 3 (3,4%) davon an behandlungsassoziierten Komplikationen.
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Das mediane krankheitsfreie Überleben betrug 33,9 Monate, mit 90,5% überlebenden Patienten.
-
G-CSF wurde bei 25 Patienten (21,4%) im Median für 5 Tage appliziert.
-
Bei 73 Patienten (62,4%) wurde die Therapie verschoben.
-
Infektionen der Schweregrade 3 oder 4 (CTCAE) traten bei 7,7% der Patienten auf.
-
Adverse Events Grad 3 oder 4 für Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei 19,7%, 22,2% und 19,7% der Patienten dokumentiert.
Tabelle 1: Unterschiede im Ansprechen der genetischen Subgruppen (p=0,001) |
Genetische
Subgruppe |
N |
Vollremission
N (%) |
Partielle Re-
mission N (%) |
Stabile Erkran-
kung N (%) |
Gesamtan-
sprechen N (%) |
del(17p) |
8 |
- |
3 (37,5) |
5 (62,5) |
|
del(11q) |
20 |
8 (40,0) |
- |
- |
18 (90,0) |
Trisomie 12 |
19 |
4 (21,1) |
14 (73,7) |
1 (5,3) |
18 (94,7) |
del(13q) |
30 |
4 (13,3) |
24 (80,0) |
2 (6,7) |
28 (93,3) |
Keine zytogent. Abnormalitäten |
31 |
9 (29) |
21 (67,7) |
1 (3,2) |
30 (96,8) |
Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation
Diese prospektive Phase-II-Studie ist die erste, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombinationstherapie von Bendamustin und Rituximab untersucht. Insgesamt sind die Patienten älter (>25% über 70 Jahre), 46,2% waren im Stadium Binet C. Bei 35% der Patienten lag eine eingeschränkte Nierenfunktion vor, bei der eine Therapie mit FC-R nicht möglich gewesen wäre. Im Vergleich zur CLL8-Studie der DCLLSG wurden hier ältere Patienten behandelt. Die etwas geringere Remissionsrate ist durch das Fehlen der Knochenmarkuntersuchungen erklärbar, die für eine strikte Vollremission erforderlich sind.
Im Vergleich zur FC-R-Erstlinientherapie sind die Nebenwirkungen der BR-Therapie gut vergleichbar, obwohl diese Patienten mehr ungünstige Risikofaktoren aufwiesen. Die Rate der schweren Neutropenie ≥ Grad 3 betrug mit der BR-Therapie nur 19,7% der Patienten und 6% der Kurse, jedoch mit FC-R 34% pro Patient und 24% der Kurse und 13% pro Kurs mit FC-R-Lite. Die Rate der schweren Infektionen war mit 7,7% günstiger als bei der FC-R-Therapie mit 25% [Hallek M 2010].
Außer bei Patienten mit del(17p), die nicht wie die anderen Patienten auf die Therapie ansprachen, ist die Kombinationstherapie von Bendamustin mit Rituximab eine effektive und sichere Therapie bei der CLL-Primärtherapie.
Kommentar / Beurteilung
Autor des Berichts: |
Prof. Dr. med. Hartmut Link |
Institution: |
Klinik für Innere Medizin I, Westpfalz-Klinikum Kaiserslautern, Hellmut Hartert Str. 1, 67653 Kaiserslautern |
Letzte Änderung: |
04.12.2012 |
Die Erstellung des Berichts wurde durch eine inhaltlich nicht einschränkende Zuwendung der Mundipharma GmbH unterstützt.
Literaturreferenzen:
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Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Dohner H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008 Jun 15;111:5446-56. PMID:18216293
[Medline]
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Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet [9747], 1164. 2-10-2010.
Ref Type: Abstract. PMID:20888994
[Medline]
-
Fischer K, Cramer P, Busch R, Stilgenbauer S, Bahlo J, Schweighofer CD, et al. Bendamustine Combined With Rituximab in Patients With Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011 Sep 10;29:3559-66. PMID:21844497
[Medline]
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Wierda WG. Making Advances in First-Line Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment. J Clin Oncol 2012 Sep 10;30:3162-4.
[Artikel]
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 Externe Links
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Herausgeber: Prof. Dr. H. Link
Herausgeberbeirat: Prof. Dr. P. Albers, Prof. Dr. R. Andreesen, Priv.-Doz. Dr. A. Böhme, Prof. Dr. C. Bokemeyer, Prof. Dr. U. Creutzig, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. M. Freund, Prof. Dr. C. Garbe,
Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. M. Hallek, Prof. Dr. J.T. Hartmann, Prof. Dr. R. Hehlmann, Prof. emerit. Dr. H. Heimpel, Prof. Dr. A. Hochhaus, Prof. Dr. K. Höffken, Dr. G. Hübner,
Prof. Dr. Th. Junginger, Priv.-Doz. Dr. U. Kaiser, Priv.-Doz. Dr. R. Kath, Prof. Dr. C.-H. Köhne, Dr. R. Mahlberg, Prof. Dr. A. Matzdorff, Prof. Dr. R.-P. Müller, Prof. Dr. J. Preiß, Prof. Dr. H.-J. Schmoll,
Prof. Dr. G. von Minckwitz
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