Zusammenfassung des Berichts

Rituximab (R) ist beim rezidivierten follikulären Lymphom sowohl zur Remissionsinduktion als auch zur Erhaltungstherapie die überlegene Therapieform. Unter der R-CHOP-Induktion konnte die Rate der erzielten Vollremissionen annähernd verdoppelt werden. Das progressionsfreie Überleben der Patienten war hochsignifikant verlängert (Median 33 Monate vs. 20 Monate; p=0,0003). Unter der R-Erhaltungstherapie lebten die Patienten signifikant länger tumorprogressionsfrei als bei alleiniger Nachbeobachtung (51,5 Monate versus 14,9 Monate; p<0,0001). Das hochsignifikante Ergebnis galt für alle untersuchten Subgruppen und insbesondere auch für die Patienten, die zur Remissionsinduktion R-CHOP erhalten hatten. Erstmals wird das Gesamtüberleben durch die Rituximab-Erhaltungstherapie signifikant verlängert (3-Jahres-Gesamtüberleben 85% versus 77%; p=0,011; HR=0,52).

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung Rationale

Rolle von Rituximab sowohl im Rahmen der Remissionsinduktion als auch im Rahmen der Erhaltungstherapie

Fragestellung der Studie

Einfluss von Rituximab auf das progressionsfreie Überleben und auf das Gesamtüberleben

Art der Studie

prospektive, randomisierte Phase-III-Intergroup-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung

465 Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem, follikulären Lymphom erhielten randomisiert entweder CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison), alle 21 Tage über 6 Zyklen verabreicht, oder CHOP plus Rituximab. Alle Patienten, bei denen es zu einer Voll- oder Teilremission kam (insgesamt n=334), wurden erneut randomisiert, um entweder eine Rituximab-Erhaltungstherapie zu bekommen oder nur nachbeobachtet zu werden. Die Erhaltungstherapie bestand aus der Gabe von 375 mg/m² Rituximab, alle 3 Monate, über 2 Jahre oder bis zum Rezidiv verabreicht.

Ergebnisse, Toxizität

1. Randomisierung:
R-CHOP versus CHOP als Induktionstherapie: hochsignifikant längeres progressionsfreies Überleben
Die Patienten waren 26-80 Jahre alt, zwei Drittel befanden sich im Stadium IV, bei 33% lag ein FLIPI (follikuläres Lymphom internationaler prognostischer Index) von 2 vor, bei 37% ein FLIPI >/= 3. Unter der R-CHOP-Induktionstherapie wurde eine Gesamtansprechrate von 85,1% erzielt versus 72,3% unter alleiniger CHOP-Gabe (p<0,0001). Der Unterschied beruhte auf einer annähernden Verdoppelung der Vollremissionsrate (von 15,6% unter CHOP auf 29,5% unter R-CHOP, p<0,0001). Dies führte zu einem hochsignifikant längeren progressionsfreien Überleben der R-CHOP-Patienten (33,1 versus 20,2 Monate; HR=0,65; p=0,0003) und zu einem 3-Jahres-Gesamtüberleben von 82,5% vs. 71,9%.

2. Randomisierung:
Rituximab-Erhaltungstherapie versus Nachbeobachtung - progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben sind signifikant verlängert.
Unter der Rituximab-Erhaltungstherapie betrug das progressionsfreie Überleben ab dem Zeitpunkt der zweiten Randomisierung, der primäre Endpunkt, im Median 51,5 Monate versus 14,9 Monate (HR=0,40; p<0,0001).
Dieser drastische Unterschied zugunsten der Rituximab-Erhaltungstherapie - und das ist das entscheidende Ergebnis der Studie - war in beiden Subgruppen nachweisbar, also sowohl bei den Patienten, die eine CHOP-Induktionstherapie erhalten hatten (HR=0,30; p<0,0001) als auch bei den Patienten, die zur Remissionsinduktion Rituximab plus CHOP erhalten hatten (HR=0,54; p=0,0043). Eine weitere Subgruppenanalyse zeigt, dass Patienten mit Voll- und Teilremissionen in gleicher Weise von der Rituximab-Erhaltungstherapie profitierten.
Dieser beeindruckende Vorteil im progressionsfreien Überleben übertrug sich auch in ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben. So betrug das 3-Jahres-Gesamtüberleben unter der Rituximab-Erhaltungstherapie 85% versus 77% unter der alleinigen Nachbeobachtung - ein Unterschied, der mit p=0,0111 und einer Hazard Ratio von 0,52 hochsignifikant war.
Der signifikante Überlebensvorteil unter der Rituximab-Erhaltungstherapie ist umso bemerkenswerter, als Patienten beider Studienarme, die ein Rezidiv erlitten, laut Studienprotokoll mit Rituximab behandelt werden konnten. Hiervon wurde bei 40% der Patienten der Beobachtungsgruppe und bei 20% der Patienten des Erhaltungstherapiearms Gebrauch gemacht. Dies spricht klar für den kombinierten, frühzeitigen Rituximab-Einsatz (Induktion und Erhaltung).

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Dies ist die erste Studie, die zeigen konnte, dass bei Patienten mit rezidiviertem therapieresistentem follikulärem Lymphom die Erhaltungstherapie mit Rituximab das progressionsfreie Überleben beträchtlich verlängert – nicht nur nach einer CHOP-, sondern auch nach einer R-CHOP-Induktionstherapie.

Kommentar / Beurteilung

Erstmals wird auch das Gesamtüberleben durch die Rituximab-Erhaltungstherapie signifikant verlängert (3-Jahres-Gesamtüberleben 85% versus 77%; p=0,011; HR=0,52) - unabhängig davon, ob die Patienten zur Remissionsinduktion nur CHOP oder R-CHOP erhielten.
Für die Praxis bedeutet dies, dass bei Patienten mit rezidiviertem follikulären Lymphom eine Rituximab-/Chemotherapie indiziert ist, um möglichst hohe Ansprechraten zu erzielen und dadurch das progressionsfreie Überleben zu verlängern, und dass im Anschluss an diese Rituximab-haltige Induktionstherapie eine Rituximab-Erhaltungstherapie indiziert ist, um die Remissionsdauer - und damit sogar das Überleben der Patienten - zu verlängern.
In der Fachwelt besteht die Erwartungshaltung, dass es durch das genannte Vorgehen gelingen wird - möglicherweise einhergehend mit einer weiteren Verlängerung der Erhaltungstherapie-Phase - Langzeitremissionen und wahrscheinlich Heilungen zu erreichen.
Eine zweite Studie zur Erhaltungstherapie mit Rituximab wurde von der Deutschen Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) durchgeführt und bestätigt das Ergebnis der hier vorgestellten EORTC-Studie [Forstpointner R 2006].
Aufgrund der herausragenden Ergebnisse dieser beiden Studien wurde Rituximab im Juli 2006 zur Erhaltungstherapie bei Patienten mit rezidiviertem follikulären Lymphom zugelassen.

Die Rituximab-Erhaltungstherapie verbessert das klinische Ergebnis von Patienten mit rezidiviertem/therapieresistentem Non-Hodgkin-Lymphom sowohl bei Patienten mit und ohne Rituximab-Induktionstherapie: Ergebnisse einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Intergroup-Studie