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Die Rituximab-Erhaltungstherapie, verabreicht im Anschluss an eine kombinierte Immuno-Chemotherapie (R-FCM), verlängert das progressionsfreie und das Gesamtüberleben von Patienten mit rezidiviertem follikulären oder Mantelzell-Lymphom: Endergebnisse einer prospektiven, randomisierten Studie der Deutschen Studiengruppe für niedrigmaligne Lymphome (GLSG)

Originaltitel der Publikation:
Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (R-FCM) in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas - results of a prospective randomized study of the German low grade lymphoma study group (GLSG)
Autor/en:
Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, Bock HP, Repp R, Wandt H, Pott C, Seymour JF, Metzner B, Hanel A, Lehmann T, Hartmann F, Einsele H, Hiddemann W
Institution/en:
German low grade lymphoma study group (GLSG)
Referenz: Blood. 2006 Aug 31; [Epub ahead of print], PM:16946304 [PubMed - as supplied by publisher] | Original im Internet

Zusammenfassung des Berichts

Patienten mit rezidiviertem follikulärem oder Mantelzell-Lymphom, die den monoklonalen Antikörper Rituximab zur Remissionserhaltung bekommen, leben länger als Patienten, die nach erfolgreicher Remissionsinduktion mit Rituximab plus Chemotherapie nur nachbeobachtet werden. Nach 3 Jahren lebten noch 82% der Patienten, die im Anschluss an die Rituximab-Chemotherapie-Induktion die Rituximab-Erhaltungstherapie bekommen hatten, aber nur noch 55% der Patienten des Nachbeobachtungsarms.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung Rationale

Wirksamkeit von Rituximab, wenn der Antikörper sowohl im Rahmen der Remissionsinduktion als auch im Rahmen der Erhaltungstherapie gegeben wird.

Fragestellung der Studie

Einfluss von Rituximab auf das progressionsfreie Überleben und auf das Gesamtüberleben

Art der Studie

Prospektive, randomisierte, multizentrische Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung

Patienten mit rezidiviertem follikulärem oder Mantelzell-Lymphom erhielten zur Remissionsinduktion randomisiert entweder Rituximab plus FCM (Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantron) oder nur FCM. Da die Überlegenheit der kombinierten Immun-Chemotherapie sehr schnell deutlich wurde (signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens; p=0,0290), schloss man bald den reinen Chemotherapie-Arm und behandelte alle weiteren Patienten mit Rituximab plus FCM [Dreyling MH ASCO 2005 abstr. 6528]. Für den zweiten Teil der Studie, zur Klärung der Frage der Erhaltungstherapie, wurden die Responder (n=195) erneut randomisiert, um entweder nur nachbeobachtet zu werden oder eine Erhaltungstherapie, bestehend aus zwei Zyklen Rituximab (mit je 4 Infusionen zu je 375 mg/m² in wöchentlichem Abstand), zu erhalten. Die beiden Rituximab-Zyklen wurden 3 und 9 Monate nach Abschluss der FCM- bzw. R-FCM-Therapie verabreicht.

Ergebnisse, Toxizität

Die Remissionsdauer und somit das mediane progressionsfreie Überleben konnte unter der Rituximab-Erhaltungstherapie im Vergleich zur reinen Nachbeobachtung mehr als verdoppelt werden (p=0,0006 für das Gesamtkollektiv). Dies galt auch für die Patienten, die zur Remissionsinduktion bereits Rituximab erhalten hatten (p=0,001) und sowohl für die Subgruppe der Patienten mit follikulärem Lymphom (p=0,0346) als auch für die Patienten mit Mantelzell-Lymphom (p=0,0489).
Während unter der alleinigen Nachbeobachtung das mediane progressionsfreie Überleben nur 17 Monate betrug und mittlerweile fast alle Patienten ein Rezidiv erlitten, sind im Rituximab-Erhaltungstherapiearm immer noch fast 60% der Patienten progressionsfrei, d.h. der Median ist hier noch nicht erreicht.
Wichtiger ist aber noch die erzielte Überlebenszeitverlängerung. Nach 3 Jahren lebten noch 82% der Patienten, die im Anschluss an die R-FCM-Induktion die Rituximab-Erhaltungstherapie bekommen hatten, aber nur noch 55% der Patienten des Nachbeobachtungsarms. Der Unterschied ist derzeit grenzwertig signifikant mit p=0,0562, wird aber, so die Autoren, aufgrund des drastischen Unterschieds im progressionsfreien Überleben in Kürze Signifikanz erreichen müssen.

Es wurden keine ernsten Nebenwirkungen beobachtet. Die Infektionsrate war in beiden Studienarmen gleich.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Diese Endauswertung der Studie bestätigt, dass die Rituximab-Erhaltungstherapie im Anschluss an eine Rituximab-Chemo-Induktionstherapie hochwirksam ist und das progressionsfreie Überleben - und mit einem starken Trend auch das Gesamtüberleben - von Patienten mit rezidiviertem follikulären oder Mantelzell-Lymphom verlängert.

Kommentar / Beurteilung

Die Ergebnisse dieser deutschen Studie bestätigen die der Phase-III-Intergroup-Studie 20981 [van Oers MH 2006]. Damit haben jetzt zwei Studien unabhängig voneinander bewiesen, dass Rituximab beim rezidivierten follikulären Lymphom sowohl zur Remissionsinduktion als auch zur Erhaltungstherapie die überlegene Therapieform ist. Dem wird in der aktuellen Zulassungserweiterung Rechnung getragen. Rituximab ist jetzt zugelassen zur Erhaltungstherapie bei Patienten mit rezidiviertem /refraktärem follikulären Lymphom, die auf eine Induktionstherapie mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.
Für die Praxis bedeutet dies, dass bei Patienten mit rezidiviertem follikulären oder Mantelzell-Lymphom eine Rituximab-/Chemotherapie indiziert ist, um möglichst hohe Ansprechraten zu erzielen und dadurch das Gesamtüberleben zu verlängern, und dass im Anschluss an diese Rituximab-haltige Induktionstherapie eine Rituximab-Erhaltungstherapie indiziert ist, um die Remissionsdauer - und auch das Überleben der Patienten - zu verlängern.
In der Fachwelt besteht die Erwartungshaltung, dass es durch das genannte Vorgehen gelingen wird - möglicherweise einhergehend mit einer weiteren Verlängerung der Erhaltungstherapie-Phase - Langzeitremissionen und wahrscheinlich Heilungen zu erreichen.

Rituximab-Erhaltungstherapie in der First-Line-Therapie des follikulären Lymphoms

Die bisher vorgestellten Studien zur Erhaltungstherapie wurden beim rezidivierten follikulären Lymphom durchgeführt.
Zur Erhaltungstherapie in der First-Line-Therapie wurde auf dem letztjährigen ASH das Update der Phase-III-Studie von Hochster HS et al. [ASH 2005 abstr 349] präsentiert, der bei 401 Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Lymphom nach erfolgreich durchgeführter Primärtherapie mit CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) eine Erhaltungstherapie mit Rituximab durchgeführt hatte. Die Patienten, die unter CVP nicht progredient waren, erhielten randomisiert entweder Rituximab oder wurden nur nachbeobachtet. Das mediane progressionsfreie Überleben unter Rituximab betrug 61 Monate, wohingegen im Beobachtungsarm nur 15 Monate erreicht wurden (p=0,0000003). Auch in dieser Studie übertrug sich der enorme Vorteil der Rituximab-Erhaltungstherapie in ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben. 48 Monate nach Studienbeginn lebten noch 91% der Patienten des Rituximab-Erhaltungstherapiearms versus 75% der nur nachbeobachteten Patienten (p=0,03; HR=0,5).
Damit ist belegt, dass eine Rituximab-Erhaltungstherapie auch im Rahmen der First-Line-Therapie des follikulären Lymphoms das Überleben der Patienten signifikant verlängert.

Rituximab in der Primärtherapie des follikulären Lymphoms verlängert das Überleben

Allerdings hatte die CVP-Induktionstherapie sich nur bei 81% der Patienten als wirksam erwiesen, so dass nur diese Patienten überhaupt in die Lage versetzt wurden, mit einer Erhaltungstherapie weitermachen zu können. Zudem muss die CVP-Induktionstherapie heute als veraltet gelten, denn seit etwa zwei Jahren ist infolge der überragenden Ergebnisse von 4 randomisierten Studien in der First-Line-Therapie des follikulären Lymphoms die Kombination mit Rituximab Standard [Marcus R 2005] [Hiddemann W 2005] [Herold M ASH 2004 abstr. 584] [Foussard C ASCO 2006 abstr. 7508).
In 3 dieser Studien verlängerte die Kombination mit Rituximab signifikant das Gesamtüberleben; in der vierten Studie ist die Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Rituximab inzwischen grenzwertig signifikant (Update der Studie von Marcus: [Solal-Celigny P ASH 2005 abstr. 350]. Angesichts der Ergebnisse dieser vier Studien ist die Evidenz, die für den Einsatz des Antikörpers in der First-Line-Therapie spricht, jetzt überwältigend.
Die Anzahl der Patienten, die Rituximab zusätzlich zur Chemotherapie erhalten müssen, damit während eines 2-Jahres-Zeitraums ein zusätzlicher Todesfall verhindert werden kann ("number needed to treat"), wurde für das follikuläre Lymphom mit 28, für das Mantelzell-Lymphom mit 11 errechnet (Cochrane-Metaanalyse; [Schulz H ASH 2005 abstr. 351].

"Hit hard and early" - neues Konzept zur Heilung des follikulären Lymphoms

Angesichts dieser beeindruckenden Daten zur Überlebensverlängerung 1. durch die First-Line-Therapie des follikulären Lymphoms mit Rituximab/Chemotherapie (u.a. [Hiddemann W 2005] [Herold M ASH 2004 abstr. 584], 2. durch die Erhaltungstherapie mit Rituximab nach erfolgreicher Chemotherapie-Induktionsbehandlung in der First-Line [Hochster HS ASH 2005 abstr 349], 3. durch die Induktionstherapie des rezidivierten follikulären oder Mantelzell-Lymphoms mit Rituximab/Chemotherapie [Dreyling MH ASCO 2005 abstr. 6528] und 4. durch die Erhaltungstherapie mit Rituximab nach erfolgreicher Induktionsbehandlung u.a. mit Rituximab/Chemotherapie in der Second-Line-Therapie [van Oers 2006] [Forstpointner R 2006], stellt sich die Frage, ob die Therapie von Patienten mit follikulärem Lymphom noch weiter verbessert werden kann, wenn bereits in der First-Line-Therapie Rituximab plus Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie gegeben wird. Diese Fragestellung wird derzeit in der europäischen PRIMA-Studie untersucht.

Wolfgang Hiddemann, Klinikum Großhadern, München, geht von einem positiven PRIMA-Studienergebnis aus, denn er plant bereits eine weitere Studie, die auf PRIMA aufbaut und das Konzept zur Heilung des follikulären Lymphoms bringen soll: die Patienten erhalten first-line eine Rituximab-CHOP-Induktionstherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie. Diese "Basistherapie" wird in beiden Therapiearmen gegeben, ist also nicht mehr Gegenstand der Prüfung. Zusätzlich wird in einem Therapiearm eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt. Die Fragestellung ist somit, ob R-CHOP plus R-Erhaltung ausreicht, oder ob zusätzlich eine Stammzelltransplantation erforderlich ist, und ob mit diesem Konzept des "hit hard and early" möglicherweise Heilung erreichbar ist.


Autor des Berichts: Dr. med. H. C. Thuro-Schöffel
Institution: Freie Medizinjournalistin, Fensengrundweg 6, 69198 Schriesheim
Letzte Änderung: 24.11.2006
 

Literaturreferenzen:

  • van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, Kimby E, Gascoyne RD, Jack A, van T Veer M, Vranovsky A, Holte H, van Glabbeke M, Teodorovic I, Rozewicz C, Hagenbeek A.
    Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin's lymphoma, both in patients with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase III intergroup trial.
    Blood. 2006 Jul 27; [Epub ahead of print] PM:16873669 [PubMed - as supplied by publisher]
    [Medline]


  • Marcus R, Imrie K, Belch A, Cunningham D, Flores E, Catalano J, Solal-Celigny P, Offner F, Walewski J, Raposo J, Jack A, Smith P.
    CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma.
    Blood. 2005 Feb 15;105(4):1417-23. Epub 2004 Oct 19. PM:15494430
    [Medline]


  • Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, Schmitz N, Lengfelder E, Schmits R, Reiser M, Metzner B, Harder H, Hegewisch-Becker S, Fischer T, Kropff M, Reis HE, Freund M, Wormann B, Fuchs R, Planker M, Schimke J, Eimermacher H, Trumper L, Aldaoud A, Parwaresch R, Unterhalt M.
    Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group.
    Blood. 2005 Dec 1;106(12):3725-32. Epub 2005 Aug 25. PM:16123223
    [Medline]


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