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Pralatrexat bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären peripheren T-Zell-Lymphomen: Ergebnisse der zentralen PROPEL-Studie
Titel des Originals: |
Pralatrexate in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results From the Pivotal PROPEL Study |
Jahr: |
2011 |
Original im Internet: |
J Clin Oncol 2011 Mar 20;29:1182-9 PMID:21245435 |
Autor/en: |
Owen A. O’Connor,
Barbara Pro, Lauren Pinter-Brown, Nancy Bartlett, Leslie Popplewell, Bertrand Coiffier,
Mary Jo Lechowicz, Kerry J. Savage, Andrei R. Shustov, Christian Gisselbrecht, Eric Jacobsen,
Pier Luigi Zinzani, Richard Furman, Andre Goy, Corinne Haioun, Michael Crump, Jasmine M. Zain, Eric Hsi, Adam Boyd, and Steven Horwitz
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Institution/en: |
From the New York University (NYU)
Cancer Institute, NYU Langone Medical
Center; New York Weill Cornell Medical
Center; Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center, New York, NY; University
of Texas MD Anderson Cancer
Center, Houston, TX; University of California
at Los Angeles, Los Angeles;
City of Hope, Duarte, CA; Washington
University, Siteman Cancer Center, St
Louis, MO; Centre Hospitalier Lyon-
Sud, Pierre-Benite, France; Emory
University, Atlanta, GA; British Columbia
Cancer Agency, Vancouver, British
Columbia; Princess Margaret Hospital,
Toronto University Health Network,
Toronto, Ontario, Canada; Seattle
Cancer Care Alliance, Seattle, WA;
Hopital St Louis, Paris; Hoˆ pital Henri
Mondor, Creteil Cedex, France; Dana
Farber Cancer Institute, Boston, MA;
University of Bologna, Bologna, Italy;
Hackensack University Medical Center,
Hackensack, NJ; Cliniques universitaires
UCL de Mont-Godinne, Yvoir,
Belgium; Cleveland Clinic, Cleveland,
OH; and Allos Therapeutics, Inc, Westminster,
CO |
Zusammenfassung des Berichts
Patienten mit rezidivierten oder refraktären peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL) haben eine ungünstige Prognose, bisher gibt es keine spezifische Therapie für T-Zell-Lymphome.
Pralatrexat (PDX) ist ein effektiverer Antimetabolit als Methotrexat (MTX) und in der Monotherapie bei rezidivierten oder refraktären PTCL wirksam. 32 (29%) von 109 Patienten sprachen auf eine wöchentliche Therapie an, mit 12 (11%) Vollremissionen. Die häufigsten Toxizitäten waren Mukositis, Fatigue, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie.
Pralatrexat ist in den USA zur Therapie bei rezidivierten oder refraktären PTCL zugelassen. Die Substanz hat das Potenzial, bei weiteren malignen Lymphomen und soliden Tumoren effektiv auch in synergistischen Kombinationstherapien eingesetzt zu werden.
Bericht über die Inhalte der Studie
Begründung, Rationale
Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) sind eine heterogene Gruppe von Neoplasien, die von reifen T-Zellen und natürlichen Killer-(NK) Zellen abstammen und 10-15% der neu diagnostizierten Non-Hodgkin-Lymphome ausmachen [Turner JJ 2010]. Diese können in 22 Krankheitsentitäten unterteilt werden, deren häufigste das periphere T-Zell-Lymphom (PTCL) ohne weitere Spezifizierung (NOS), das angioimmunoblastische T-Zell-Lymphom (AILT) und das anaplastische großzellige Lymphom umfassen (ALCL) [Vose J 2008]. Im Gegensatz zu den B-NHL sind die PTCL auf die konventionelle Therapie resistenter mit einer ungünstigeren Prognose, außer den ALK-positive ALCL. Standard der Chemotherapie sind bisher das CHOP-Protokoll oder CHOP-artige Protokolle [Savage KJ 2011].
Für Patienten mit PTCL liegt das mediane Überleben unter 2 Jahren und das 5-Jahres-Überleben unter 30% [Vose J 2008] [Weisenburger DD 2011]. Bei einer Erkrankung mit hohem oder intermediärem hohem Risiko beträgt das 2-Jahres-Überleben ohne Versagen bei 10% [Lopez-Guillermo A 1998] [Rudiger T 2002]. Mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation liegen die Ergebnisse prospektiver Studien für das Gesamtüberleben nach 3-4 Jahren zwischen 21 und 73% [Hosing C 2011].
Pralatrexat (PDX) ist ein synthetisches Antifolat und ein Analogon von Methotrexat (MTX), das durch den "reduzierten Folat Carrier" (RFC-1) effektiv in die Zelle internalisiert wird. RFC-1 ist ein onkofötales Protein, das in vielen Tumorzellen exprimiert wird und Folate aktiv in die Zelle transportiert. Außerdem hat Pralatrexat eine höhere Affinität zu Folylpolyglutamat-Synthetase (FPGS). Der Dihydrofolat-Reduktase-(DHFR)-Hemmer Pralatrexat akkumuliert durch seine höhere Affinität zu RFC-1 in Tumorzellen. Präklinische Daten zeigen eine Überlegenheit von PDX gegenüber anderen Antimetaboliten [Izbicka E 2009]. Bei ersten klinischen Studien mit rezidivierten oder refraktären T-Zell-Lymphomen lag die Ansprechrate bei 54% [O'Connor OA 2009].
Fragestellung der Studie
Wirksamkeit von Pralatrexat bei PTCL; primärer Endpunkt: gesamtes Ansprechen ("overall response rate", ORR): Vollremission (CR), unbestätigte Vollremission (uCR), Teilremission (PR); sekundäre Endpunkte: Dauer des Ansprechens (DoR), progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).
Art der Studie
Phase II, einarmig, multizentrisch, international
Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode
Patienten:
-
Alter >/= 18 Jahre; Diagnose progredientes PTCL nach REAL-/WHO-Klassifikation; mindestens 1 Vortherapie, ECOG-Status =/< 2.
-
Ausschlusskriterien: frühere allogene Stammzelltransplantation, oder autologe Stammzelltransplantation weniger als 75 Tage zuvor.
Protokoll der PROPEL-Studie:
-
Patienteneinschluss von 8/2006 bis 4/2008 aus 25 Zentren.
-
Vitamin-Supplementierung zur Vermeidung einer oralen Mukositis: 1 mg Vitamin B12 i.m. alle 8-10 Wochen, 1-1,25 mg Folsäure oral täglich.
-
Pralatrexat 30mg/m²: intravenös als Bolus über 3-5 Minuten, wöchentlich für 6 Wochen, 1 Woche Pause, (7-Wochen-Zyklus), Wiederholung des Zyklus in der 8 Woche.
-
Therapiedauer: Bis zum Progress oder zur inakzeptablen Toxizität.
Studiendesign:
-
Zweistufiges Simon-Design: Stufe 2 wurde angewendet, wenn in Stufe 1 mindestens 4 von 35 Patienten angesprochen hatten.
Datenanalyse:
-
Alle Patienten mit mindestens 1 Pralatrexat-Gabe und bestätigter Diagnose eines PTCL.
Ergebnisse, Toxizität
115 Patienten wurden aufgenommen, 111 behandelt, 109 waren auswertbar für Wirksamkeit, 2 Patienten wurden ausgeschlossen, da PTCL-Diagnose nicht bestätigt. Mittleres Alter 58 (21-85) Jahre, 72% Weiße; Männer 68%, Frauen 32%.
53% mit PTCL-NOS; im Mittel 3 (1-12) Vorbehandlungen, davon 24% (n=26) ohne Ansprechen auf irgendeine Vortherapie. 63% (n=69) kein Ansprechen auf letzte Vortherapie, 16% (n=18) Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation; medianes Intervall von Diagnose zum Studienbeginn 15,6 Monate.
Wirksamkeit
-
Gesamtansprechen (ORR) 32, (29%; 95% KI 21-39%) von 109 Patienten
-
Vollremission (CR/CRu): 12 (11%) Patienten
-
Teilremission (PR): 20 (18%) Patienten
-
Stabile Erkrankung (SD): 21 (19%) Patienten
-
Patienten ohne Ansprechen auf letzte Vortherapie: Ansprechen bei 17 von 69 (25%) Patienten
-
Patienten refraktär auf jede Vortherapie: Ansprechen bei 5 von 26 (19%); weitere Details siehe Tabelle 1.
-
Das Ansprechen wurde bei 63% der ansprechenden Patienten mit dem ersten Zyklus Pralatrexat erzielt, trat aber auch noch mit dem 7. Zyklus auf.
-
Die mediane Therapiedauer lag für alle Patienten bei 70 Tagen, für Ansprecher bei 186 Tagen (95% KI 132-429 Tage).
-
Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) betrug 10,1 Monate (306 Tage; 95% KI 3,4 Monate bis nicht abschätzbar).
-
9 Patienten sprachen mehr als 300 Tage an.
-
Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 3,5 Monate (95% KI 1,7-48 Monate).
-
Das mediane Überleben lag bei 14,5 Monaten (95% KI 10,6 - 22,5 Monate).
Sicherheit
-
Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Mukositis (71%), Übelkeit (41%) Thrombozytopenie (41%) und Fatigue (36%).
-
Die häufigsten Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 waren Thrombozytopenie (14%, 19%), Mukositis (18%, 4%), Neutropenie (14%, 8%) und Anämie (16%, 2%).
-
45% (n=50) hatte schwerwiegende Adverse-Events (AE), bis 30 Tage nach Pralatrexat.
-
Am häufigsten waren (AEs): Fieber (7%), Mukositis (5%), febrile Neutropenie (5%), Sepsis (5%), Dehydration (4%) und Dyspnoe (4%).
-
Die Mehrzahl der AEs war reversibel oder durch Dosismodifikation beherrschbar.
-
Ein kumulative Knochenmarktoxizität trat nicht auf.
-
15% der Patienten erhielten Thrombozytentransfusionen und 10% Filgrastim.
-
26 Patienten brachen die Studie wegen Nebenwirkungen ab, meist wegen Mukositis (6%) oder Thrombozytopenie (5%)e; 8 Patienten verstarben: 7 an progredientem Lymphom, ein Patient an den Folgen von Mukositis und Neutropenie nach Pralatrexat.
Tabelle 1 |
|
IWC-Ansprechrate |
|
Parameter |
N
|
%
|
N
|
%
|
95% KI
|
Region |
Nord- Amerika |
85
|
78
|
27
|
32
|
22-43
|
Europa |
24
|
22
|
5
|
21
|
7-42
|
Alter, Jahre |
< 65 |
70
|
64
|
19
|
27
|
17-39
|
=/< 65 |
39
|
36
|
13
|
33
|
19-50
|
Frühere systemische Therapie |
1 Regime |
23
|
21
|
8
|
35
|
16-57
|
2 Regime |
29
|
27
|
7
|
24
|
10-44
|
> 2 Regime |
57
|
52
|
17
|
30
|
18-43
|
Vorherige autologe Transplantation |
Ja |
18
|
17
|
6
|
33
|
13-59
|
Nein |
91
|
83
|
26
|
29
|
20-39
|
Frühere Methotrexat-Therapie |
Ja |
21
|
19
|
5
|
24
|
8-47
|
Nein |
88
|
81
|
27
|
31
|
21-41
|
Histologie |
PTCL NOS |
59
|
54
|
19
|
32
|
21-46
|
Angioimmunoblastisch |
13
|
12
|
1
|
8
|
0-36
|
Anaplastisch großzellig |
17
|
16
|
6
|
35
|
14-62
|
Transformierte Mycosis fungoides |
12
|
11
|
3
|
25
|
5-57
|
Sonstige |
8
|
7
|
3
|
38
|
9-76
|
Abkürzungen: IWC, International Workshop Criteria; PTCL, peripheres T-Zell Lymphom; NOS, nciht weiter spezifiziert; KI: Konfidenz-Intervall |
Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation
Die PROPEL-Studie ist die größte prospektive multizentrische Studie mit definierten Kriterien wie zentralem Review der Histologie, Vortherapie, Alter etc. Die Konsistenz des Ansprechens in den verschiedenen Risikogruppen zeigt, dass Pralatrexat eine breite Wirksamkeit aufweist. Bei 10 von 12 Patienten mit Vollremission blieb diese auch eine gewisse Zeit bestehen, so dass man eine fehlende Kreuzresistenz mit konventioneller Therapie annehmen kann. Vier Patienten erhielten eine autologe Stammzelltransplantation, so dass Pralatrexat als Überbrückungstherapie geeignet erscheint.
Ansprechende Patienten hatten mit einer zehnmonatigen Dauer einen Gewinn von der Therapie. Das Gesamtüberleben ist mit 14,5 Monaten wahrscheinlich mehr als das erwartet kurze Überleben dieser Patientengruppe.
Die Nebenwirkungen lagen im Bereich der anderer Antifolate und konnten beherrscht werden.
Diese Studienergebnisse führten zur Zulassung von Pralatrexat durch die FDA in den USA zur Therapie von Patienten mit rezidviertem oder refraktärem PTCL, so dass Pralatrexat die erste für diese Indikation zugelassenen Substanz ist. Weitere Entwicklungen konzentrieren sich nun auf synergistische Kombinationen von Pralatrexat mit anderen Substanzen wie Gemcitabin, Bortezomib oder Histon-Deacetylase-Inhibitoren. Erste präklinische und klinische Untersuchungen zeigten einen deutlichen Synergismus mit Gemcitabin oder Bortezomib. Weitere Studien untersuchen Pralatrexat in der Primärtherapie der PTCL und den Stellenwert bei B-Zell- und kutanen T-Zell-Lymphomen.
Kommentar / Beurteilung
Autor des Berichts: |
Prof. Dr. med. Hartmut Link |
Institution: |
Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum Kaiserslautern |
Letzte Änderung: |
20.12.2011 |
Ergänzende Informationen:
Pubchem: Pralatrexat - Compound Summary (CID 148121)
Literaturreferenzen:
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Phase II-I-II Study of Two Different Doses and Schedules of Pralatrexate, a High-Affinity Substrate for the Reduced Folate Carrier, in Patients With Relapsed or Refractory Lymphoma Reveals Marked Activity in T-Cell Malignancies.
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Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL, Gascoyne RD, Jaffe ES, MacLennan KA, Rudiger T, Pileri S, Nakamura S, Nathwani B, Campo E, Berger F, Coiffier B, Kim WS, Holte H, Federico M, Au WY, Tobinai K, Armitage JO, Vose JM.
Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project.
Blood 2011;117(12):3402-3408 .
[Artikel]
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Herausgeber: Prof. Dr. H. Link
Herausgeberbeirat: Prof. Dr. P. Albers, Prof. Dr. R. Andreesen, Priv.-Doz. Dr. A. Böhme, Prof. Dr. C. Bokemeyer, Prof. Dr. U. Creutzig, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. M. Freund, Prof. Dr. C. Garbe,
Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. M. Hallek, Prof. Dr. J.T. Hartmann, Prof. Dr. R. Hehlmann, Prof. emerit. Dr. H. Heimpel, Prof. Dr. A. Hochhaus, Prof. Dr. K. Höffken, Dr. G. Hübner,
Prof. Dr. Th. Junginger, Priv.-Doz. Dr. U. Kaiser, Priv.-Doz. Dr. R. Kath, Prof. Dr. C.-H. Köhne, Dr. R. Mahlberg, Prof. Dr. A. Matzdorff, Prof. Dr. R.-P. Müller, Prof. Dr. J. Preiß, Prof. Dr. H.-J. Schmoll,
Prof. Dr. G. von Minckwitz
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