| Titel des Originals: | |||
Selinexor and Low Dose Dexamethasone (Sd) in Patients with Lenalidomide, Pomalidomide, Bortezomib, Carfilzomib and Anti-CD38 Ab Refractory Multiple Myeloma (MM): STORM Study |
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Abstract-Nr.: |
491 | Jahr: |
2016 |
Original im Internet: |
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract 491 | ||
Autor/en: |
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Dan T. Vogl, MD1, David Dingli, MD, PhD, FRCP2, R. Frank Cornell, MD, MS3, Carol Ann Huff, M.D.4, Sundar Jagannath, MD5, Divaya Bhutani6, Rachid Baz, MD7, Ajay K Nooka, MD, MPH8, Joshua Richter, MD9, Craig E. Cole, MD10, Ravi Vij11, Andrzej Jakubowiak, MD12*, Rafat Abonour, MD13, Gary J. Schiller, MD14, Terri L. Parker, MD15*, Luciano J. Costa, MD, PhD16, David Kaminetzky, MD17, James Hoffman, MD18*, Andrew J. Yee, MD19, Ajai Chari, MD5, David S. Siegel, MD, PhD9, Rafael Fonseca, MD20, Scott VanWier21*, Gregory Ahmann21, Ilsel Lopez21*, Michael Kauffman, MD, PhD22, Sharon Shacham, PhD, MBA22*, Jean-Richard Saint-Martin22*, Carla Picklesimer22*, Sharon Friedlander, PhD22*, Cassandra Choe-Juliak, MD22* and A. Keith Stewart, MBChB20 |
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Institution/en: |
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1Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; 2Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN; 3Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN; 4Johns Hopkins University, Baltimore, MD; 5Hematology and Medical Oncology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY; 6Division of Oncology, Karmanos Cancer Institute/Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI; 7Department of Malignant Hematology, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL; 8Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, GA; 9John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ; 10Division of Hematology/Oncology, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI; 11Washington University School of Medicine, St. Louis, MO; 12University of Chicago, Chicago, IL; 13Indiana University Simon Cancer Center, Indianapolis, IN; 14University of California Los Angeles, Los Angeles, CA; 15Yale University, New Haven, CT; 16Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; 17NYU Perlmutter Cancer Center, NYU School of Medicine, New York, NY; 18Division of Hematology-Oncology, Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL; 19Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; 20Mayo Clinic Cancer Center, Phoenix, AZ; 21Mayo Clinic, Scottsdale, AZ; 22Karyopharm Therapeutics Inc, Newton, MA |
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Selinexor führt in Kombination mit 2x 20 mg Dexamethason pro Woche zu einer Ansprechrate von 21% bei umfangreich vorbehandelten Patienten. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit ≥MR ("minor response") lag bei 5,5 Monaten.
Selinexor ist ein Inhibitor des Nuclear-Export-Proteins Exportin I, das mehr als 200 Proteine und einige RNA-Cargos aus dem Zellkern in das Zytoplasma exportiert. Eine Hemmung führt zu einer reduzierten Expression von c-Myc, BCL-2, BCL-6, MDM2, PTK, CyclinD und Survivin sowie zu einer Blockierung der NFkB-Aktivierung und zu einer Reaktivierung von p53. Aufgrund dieses Wirkungsspektrums erscheint die Evaluierung des therapeutischen Nutzens beim MM interessant.
Führt eine Behandlung mit Selinexor in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason zu einem klinisch relevanten Tumoransprechen bei Patienten mit RRMM?Zielkriterien: Ansprechrate, PFS und OS.
Phase-II-Studie
Selinexor 80 mg 2x/Woche durch 3 bzw. 4 Wochen eines 28-Tage-Zyklus plus 20 mg Dexamethason 2x/Woche
Von den 79 eingeschlossenen Patienten waren 48 auf 4 Substanzen und 31 auf 5 Substanzen (Bortezomib, Carfilzomib, IMiD, Dexamethason und Anti-CD38-Antikörper) resistent. Die Behandlung führte zu einer Gesamtansprechrate von 21% und zeigte keinen Unterschied zwischen Patienten, die auf 4 oder 5 Medikamente refraktär waren (21% vs. 20%). Außerdem zeigte sich kein Unterschied, ob die Patienten 6 oder 8 Dosen pro Monat erhielten (Ansprechrate 20% vs. 22%). Interessanterweise war die Ansprechrate bei Patienten mit zytogenetischem Hochrisikoprofil (35%) höher als bei jenen mit Standardrisiko (18%). Das mediane PFS lag bei Patienten mit ≥MR bei 5,5 Monaten, der Median des Überlebens wurde bei dieser Patientengruppe noch nicht erreicht.
Neben ausgeprägter hämatologischer Toxizität fanden sich als häufige Nebenwirkungen Übelkeit, Müdigkeit und Anorexie, asymptomatische Hyponatriämie, Durchfall und Gewichtsverlust.
Orales Selinexor in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason führt bei umfangreich vorbehandelten Patienten inklusive jener mit Anti-CD38-Antikörper-Therapie zu einer Ansprechrate von mehr als 20%. Dies war vergesellschaftet mit einer Reihe von Nebenwirkungen, wobei Müdigkeit, Anorexie und Übelkeit neben hämatologischer Toxizität im Vordergrund standen.
Aufgrund dieser Ergebnisse ist eine Zulassung von Selinexor für die Therapie beim RRMM in den USA zu erwarten. Für eine Zulassung in Europa sind positive Daten der geplanten Phase-III-Studie Selinexor-Bortezomib-Dexamethason vs. Bortezomib-Dexamethason erforderlich. Problematisch erscheint die oben angeführte, nicht hämatologische Toxizität; ein Nachfolgepräparat, welches nicht liquorgängig ist, dürfte besser verträglich sein.
Autor des Berichts: |
Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig |
Institution: |
Wilhelminen Krebsforschungsinstitut, c/o 1. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie, Hämatologie und Palliativmedizin, Wilhelminenspital, Montleartstraße 37, 1160 Wien, Österreich |
Letzte Änderung: |
27.12.2016 |